REMI 2347. Corticoides en COVID-19

ARTÍCULO ORIGINAL: Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. Dequin PF, Heming N, Meziani F, et al. [published online ahead of print, 2020 Sep 2]. JAMA. 2020. [Resumen] [Artículos relacionados] [PDF]

  

INTRODUCCIÓN: Los corticoides pueden ser útiles en la COVID-19. Estos investigadores franceses aprovechan un estudio en curso, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego, donde evalúan los efectos de la hidrocortisona en la neumonía comunitaria grave para realizar este subestudio.

  

RESUMEN: Se incluyeron pacientes con COVID-19 moderado o grave definidos por la necesidad de ventilación mecánica (80% de las inclusiones), oxigenoterapia de alto flujo o con máscara con reservorio. El grupo intervención recibió 200 mg de hidrocortisona durante 7 días con una desescalada progresiva hasta el día 14, mientras que el grupo control recibió un placebo. El objetivo principal fue el fracaso terapéutico a día 21 definido por la necesidad de seguir precisando ventilación mecánica o alto flujo. El estudio fue detenido precozmente tras conocerse los resultados del estudio RECOVERY [1]. Se aleatorizaron 150 pacientes de los 300 planeados. Los grupos estuvieron bien balanceados y la mortalidad global a día 21 fue del 20%. El 42% de pacientes del grupo intervención presentaron fracaso terapéutico por 50% del grupo control (diferencia de proporciones del 8%, P = 0,29). Los autores concluyen que el estudio es negativo pero que no tiene la suficiente potencia estadística para extraer una conclusión clara.

  

COMENTARIO: Este es uno de los tres estudios que acaba de publicarse en JAMA [2, 3], siendo junto a un metaanálisis [4], el de mayor calidad pues es el único ciego. Estrictamente, el estudio debe considerarse negativo pero ese 8% de mejoría clínica junto a los resultados de los otros estudios, parece suficiente para pensar que con una muestra adecuada, los resultados podrían ser significativos, tal y como confirma el metaanálisis mencionado. Sin embargo, siguen habiendo preguntas sin resolver. ¿Por qué con este virus los corticoides parecen funcionar y en cambio parecen contraproducentes con el virus de la gripe [5]? ¿Debe individualizarse su administración, inicio y fin en función de marcadores como la PCR? ¿Puede el remdesivir administrarse concomitantemente o debe reservarse para casos más leves y quizás precoces para minimizar la progresión de la enfermedad? A día de hoy, las nuevas recomendaciones de la WHO recomiendan la administración de dexametasona 6 mg/día o hidrocortisona 50 mg/8h durante 7-10 días en pacientes con COVID-19 grave (necesidad de ventilación invasiva o no invasiva) o moderado (saturación de oxígeno < 90-92% en aire ambiente), mientras que desaconsejan su uso en casos más leves [6].

  

Ferran Roche Campo.

Hospital Verge de la Cinta de Tortosa, Tarragona.

© REMI, http://medicina-intensiva.com. Octubre 2020.

   

ENLACES:

1. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. [published online ahead of print, 2020 Jul 17]. N Engl J Med. 2020. [PubMed] [PDF] [REMI 2341]
2. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, et al. [published online ahead of print, 2020 Sep 2]. JAMA. 2020. [PubMed] [PDF]
3. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. Writing Committee for the REMAP-CAP Investigators, Angus DC, Derde L, et al. [published online ahead of print, 2020 Sep 2]. JAMA. 2020. [PubMed] [PDF]
4. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. [published online ahead of print, 2020 Sep 2]. JAMA. 2020. [PubMed] [PDF]
5. Corticosteroids as Adjunctive Therapy in the Treatment of Influenza: An Updated Cochrane Systematic Review and Meta-analysis. Lansbury LE, Rodrigo C, Leonardi-Bee J, Nguyen-Van-Tam J, Shen Lim W. Crit Care Med. 2020;48(2):e98-e106. [Pubmed]
6. World Health Organization. Corticosteroids in COVID-19. [Web site] [PDF]

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• Enunciado: Hidrocortisona en el COVID-19.
• Sintaxis: Hydrocortisone AND COVID-19.
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REMI 2263. Hidrocortisona más fludrocortisona en el shock séptico

ARTÍCULO ORIGINAL: Hydrocortisone plus Fludrocortisone for Adults with Septic Shock. Annane D, Renault A, Brun-Buisson C, Megarbane B, Quenot JP, Siami S, Cariou A, Forceville X, Schwebel C, Martin C, Timsit JF, Misset B, Ali Benali M, Colin G, Souweine B, Asehnoune K, Mercier E, Chimot L, Charpentier C, François B, Boulain T, Petitpas F, Constantin JM, Dhonneur G, Baudin F, Combes A, Bohé J, Loriferne JF, Amathieu R, Cook F, Slama M, Leroy O, Capellier G, Dargent A, Hissem T, Maxime V, Bellissant E; CRICS-TRIGGERSEP Network. N Engl J Med 2018; 378(9): 809-818. [Resumen] [Artículos relacionados]
 
INTRODUCCIÓN: Aunque su indicación se sugiere en las guías de práctica clínica de la campaña sobrevivir a la sepsis para los casos de shock séptico refractario [1], la eficacia de la hidrocortisona en pacientes con shock séptico es dudosa, ya que no ha demostrado un beneficio claro sobre la mortalidad y solo una reducción discreta en la duración del soporte vasoactivo. El estudio más reciente [2], el mayor publicado hasta la fecha, no demuestra disminución de la mortalidad y solo una disminución en un día en la duración del soporte vasoactivo.

    

RESUMEN: Se llevó a cabo en 39 UCI francesas entre 2008 y 2015 un ensayo clínico aleatorizado con un diseño factorial 2x2 (comparando hidrocortisona + fludrocortisona ("corticoides"), proteína C activada y placebo) en pacientes con shock séptico, a fin de evaluar la mortalidad a los 90 días. Tras la retirada del mercado de la proteína C activada se continuó con corticoides frente a placebo. Se incluyeron 1.241 pacientes, y los tratados con corticoides tuvieron menor mortalidad a los 90 días que los que recibieron placebo (43,0% frente a 49,1%; RR 0,88; IC 95% 0,78-0,99; P = 0,03). Los tratados con corticoides también tuvieron menor mortalidad al alta de UCI y hospitalaria y a los 180 días, pero no a los 28 días, y tuvieron menos días de soporte vasopresor en las primeras cuatro semanas que el placebo (17 frente a 15 días; P < 0,001) y más días sin fallo de órganos (14 frente a 12 días; P = 0,003). No hubo diferencias en los días libres de ventilación mecánica ni en el riesgo de eventos adversos, aunque los tratados con corticoides tuvieron más hiperglucemia.

  

COMENTARIO: El efecto de los corticoides sobre la mortalidad del shock séptico ha sido y sigue siendo controvertido, como lo prueban los dos ensayos clínicos recién publicados, éste ("APPROCCHSS"), realizado en Francia [3], y el "ADRENAL" [2], realizado en Australia y Nueva Zelanda, ambos con resultados contrapuestos. La sepsis es una entidad clínica muy heterogénea, y un tratamiento puede ser beneficioso para algunos pacientes pero no para otros. La principal diferencia entre estos dos estudios es la mayor gravedad de los tratados en el APPROCCHSS; se ha señalado que el beneficio sobre la mortalidad de los corticoides, como de otras terapias, tiene relación con el riesgo basal de muerte [4]. Los autores de este estudio arguyen que la mortalidad del grupo placebo en su ensayo clínico coincide con la señalada del shock séptico en la definición vigente (sepsis-3) [5]. Un metaanálisis de datos individuales podría ayudar a clarificar esta cuestión. Mientras tanto, parece razonable mantener la indicación actual de la hidrocortisona en el shock séptico sin cambios, y persiste la incógnita del posible beneficio adicional de la adición de fludrocortisona.

 
Eduardo Palencia Herrejón
Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Marzo 2018.

  

ENLACES:

1. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, Kumar A, Sevransky JE, Sprung CL, Nunnally ME, Rochwerg B, Rubenfeld GD, Angus DC, Annane D, Beale RJ, Bellinghan GJ, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith C, De Backer DP, French CJ, Fujishima S, Gerlach H, Hidalgo JL, Hollenberg SM, Jones AE, Karnad DR, Kleinpell RM, Koh Y, Lisboa TC, Machado FR, Marini JJ, Marshall JC, Mazuski JE, McIntyre LA, McLean AS, Mehta S, Moreno RP, Myburgh J, Navalesi P, Nishida O, Osborn TM, Perner A, Plunkett CM, Ranieri M, Schorr CA, Seckel MA, Seymour CW, Shieh L, Shukri KA, Simpson SQ, Singer M, Thompson BT, Townsend SR, Van der Poll T, Vincent JL, Wiersinga WJ, Zimmerman JL, Dellinger RP. Intensive Care Med 2017; 43: 304-377. [PubMed]
2. Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R, Billot L, Correa M, Glass P, Harward M, Joyce C, Li Q, McArthur C, Perner A, Rhodes A, Thompson K, Webb S, Myburgh J; ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. N Engl J Med 2018; 378: 797-808. [PubMed] [REMI]
3. Design and conduct of the activated protein C and corticosteroids for human septic shock (APROCCHSS) trial. Annane D, Buisson CB, Cariou A, Martin C, Misset B, Renault A, Lehmann B, Millul V, Maxime V, Bellissant E; APROCCHSS Investigators for the TRIGGERSEP Network. Ann Intensive Care 2016; 6: 43. [PubMed]
4. The effects of steroids during sepsis depend on dose and severity of illness: an updated meta-analysis. Minneci PC, Deans KJ, Eichacker PQ, Natanson C. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 308-318. [PubMed]
5. Developing a New Definition and Assessing New Clinical Criteria for Septic Shock: For the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, Seymour CW, Liu VX, Deutschman CS, Angus DC, Rubenfeld GD, Singer M; Sepsis Definitions Task Force. JAMA 2016; 315: 775-787. [PubMed]

BÚSQUEDA EN PUBMED:

• Enunciado: Corticoides en el shock séptico: ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis
• Sintaxis: corticosteroids AND septic shock AND (randomized controlled trial[ptyp] OR meta-analysis[ptyp]) 
• [Resultados]

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REMI 2251. Hidrocortisona en pacientes con shock séptico y ventilación mecánica

ARTÍCULO ORIGINAL: Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock. Venkatesh B, Finfer S, Cohen J, Rajbhandari D, Arabi Y, Bellomo R, Billot L, Correa M, Glass P, Harward M, Joyce C, Li Q, McArthur C, Perner A, Rhodes A, Thompson K, Webb S, Myburgh J; ADRENAL Trial Investigators and the Australian–New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. N Engl J Med. 2018 Jan 19. doi: 10.1056/NEJMoa1705835. [Resumen] [Artículos relacionados] [Texto completo]

INTRODUCCIÓN: Hasta la fecha no existe ningún tratamiento de eficacia probada para disminuir la mortalidad de la sepsis, a pesar de que esta entidad ha sido señalada por la OMS como una prioridad global para la salud [1]. El tratamiento de la sepsis se basa en el control de la infección y el soporte de los órganos afectados. Las guías de la campaña sobrevivir a la sepsis recomiendan el uso de hidrocortisona en pacientes con shock séptico dependientes de vasopresores tras una adecuada resucitación, recomendación débil basada en datos controvertidos [2].

    

RESUMEN: Se realizó un ensayo clínico aleatorizado en 69 hospitales de cinco países (Australia, Nueva Zelanda, Reino Unido, Arabia Saudí y Dinamarca), que incluyó 3.800 pacientes con shock séptico ingresados en UCI y en ventilación mecánica, que fueron tratados con hidrocortisona en infusión continua de 200 mg al día durante 7 días o placebo. El desenlace principal, la mortalidad a los 90 días, fue del 27,9% con hidrocortisona frente a 28,8% con placebo (OR 0,95; IC 95% 0,82-1,10; P = 0,50), y no se encontraron diferencias en seis análisis de subgrupos preespecificados (sexo, ingreso médico o quirúrgico, dosis de catecolaminas, foco de infección, puntuación de gravedad APACHE 2 y duración del shock); la mortalidad a los 28 días tampoco difirió entre los grupos. Los pacientes tratados con hidrocortisona tuvieron una más rápida resolución del shock (3 días [rango intercuartil 1 a 5] frente a 4 [rango 2 a 9]; HR 1,32; IC 95% 1,23-1,41; P < 0,001), pero no hubo diferencias en el riesgo de recurrencia del shock. Los pacientes tratados con hidrocortisona tuvieron una duración más corta del episodio inicial de ventilación mecánica (6 días frente a 7), pero teniendo en cuenta los episodios de recurrencia de la ventilación mecánica no hubo diferencias en el número de días libres de ventilación mecánica. Los tratados con hidrocortisona recibieron menos transfusión de hematíes (37,0% frente a 41,7%). No hubo diferencias en otros desenlaces secundarios, y los tratados con hidrocortisona tuvieron más eventos adversos (1,1% frente a 0,3%; P = 0,009), pero éstos no afectaron a desenlaces clínicos relevantes.

  

COMENTARIO: Este ensayo, el mayor publicado hasta la fecha, demuestra que la hidrocortisona no disminuye la mortalidad en el shock séptico, y no se identifican subgrupos de pacientes que pudieran beneficiarse de un efecto beneficioso sobre la mortalidad. El único efecto positivo detectado, la más rápida resolución del shock, es modesto, pero plantea la posibilidad de mantener el uso de este fármaco con dicha indicación. El hallazgo de una menor necesidad de transfusión en los tratados con hidrocortisona es generador de hipótesis, a comprobar en futuros estudios. El análisis de eventos adversos es limitado por las características metodológicas del estudio, pero no se identifican riesgos sustanciales con el uso de hidrocortisona tal como se empleó aquí (infusión continua durante siete días seguido de suspensión del fármaco, sin prueba de ACTH). Probablemente la hidrocortisona se seguirá usando con indicaciones similares a las actuales (shock séptico refractario, dependiente de dosis altas de noradrenalina) como una medida coadyuvante más, aún reconociéndose lo marginal de su beneficio.

Eduardo Palencia Herrejón
Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Enero 2018.

      

ENLACES:

1. Recognizing Sepsis as a Global Health Priority - A WHO Resolution. Reinhart K, Daniels R, Kissoon N, Machado FR, Schachter RD, Finfer S. N Engl J Med. 2017 Aug 3;377(5):414-417. [PubMed]
2. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, Levy MM, Antonelli M, Ferrer R, Kumar A, Sevransky JE, Sprung CL, Nunnally ME, Rochwerg B, Rubenfeld GD, Angus DC, Annane D, Beale RJ, Bellinghan GJ, Bernard GR, Chiche JD, Coopersmith C, De Backer DP, French CJ, Fujishima S, Gerlach H, Hidalgo JL, Hollenberg SM, Jones AE, Karnad DR, Kleinpell RM, Koh Y, Lisboa TC, Machado FR, Marini JJ, Marshall JC, Mazuski JE, McIntyre LA, McLean AS, Mehta S, Moreno RP, Myburgh J, Navalesi P, Nishida O, Osborn TM, Perner A, Plunkett CM, Ranieri M, Schorr CA, Seckel MA, Seymour CW, Shieh L, Shukri KA, Simpson SQ, Singer M, Thompson BT, Townsend SR, Van der Poll T, Vincent JL, Wiersinga WJ, Zimmerman JL, Dellinger RP. Intensive Care Med. 2017 Mar;43(3):304-377. [PubMed]

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• Enunciado: Ensayos clínicos sobre corticoides en el shock séptico
• Sintaxis: corticosteroids AND septic shock AND randomized controlled trial[ptyp] 
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REMI 2177. La hidrocortisona no previene la progresión de sepsis a shock séptico

ARTÍCULO ORIGINAL: Effect of Hydrocortisone on Development of Shock Among Patients With Severe Sepsis: The HYPRESS Randomized Clinical Trial. Keh D, Trips E, Marx G, Wirtz SP, Abduljawwad E, Bercker S, Bogatsch H, Briegel J, Engel C, Gerlach H, Goldmann A, Kuhn SO, Hüter L, Meier-Hellmann A, Nierhaus A, Kluge S, Lehmke J, Loeffler M, Oppert M, Resener K, Schädler D, Schuerholz T, Simon P, Weiler N, Weyland A, Reinhart K, Brunkhorst FM; SepNet–Critical Care Trials Group. JAMA. 2016 Oct 3 [Resumen] [Artículos relacionados]
   
INTRODUCCIÓN: La recomendación actual para el empleo de la hidrocortisona en el shock séptico se basa principalmente en dos ensayos clínicos, en uno de los cuales se obtuvo una mayor supervivencia relacionada con su uso y en el otro un acortamiento en la duración del shock. Por otra parte, varios ensayos clínicos y un metaanálisis han mostrado un posible efecto protector para la evolución a shock séptico de los corticoides en pacientes con neumonía comunitaria. Dado que tanto la sepsis grave como el shock séptico son partes evolutivas de una misma enfermedad, es posible que el empleo precoz de los corticoides pueda prevenir la evolución a shock séptico de la sepsis grave. Esto es lo que intenta probar este estudio.
   

RESUMEN: Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, de doble ciego en el que se reclutaron 380 pacientes adultos con sepsis grave a lo largo de 4 años. Estos pacientes fueron asignados a un grupo que fue tratado con 200 mg de hidrocortisona en perfusión continua durante 5 días, seguida de retirada progresiva hasta el día 11 o un grupo tratado con placebo. El desenlace principal fue el desarrollo de shock séptico y, entre los secundarios, se estudiaron la mortalidad en la UCI y en el hospital, la supervivencia hasta los 180 días, las infecciones secundarias, el fallo en el destete, la debilidad muscular y la hiperglucemia y el delirio. En el 21,2% de los pacientes tratados y en el 22,9% de los del grupo control hubo progresión ha shock séptico (diferencia de -1,8%; IC 95% -10,7% a 7,2%; P = 0,70). Salvo para dos, no hubo diferencias estadísticamente significativas tampoco para ninguno de los desenlaces secundarios, incluidos los de un subgrupo de pacientes a los que se determinó el test de corticotropina y que mostraron tener insuficiencia suprarrenal relacionada con la enfermedad crítica. El grupo tratado con hidrocortisona tuvo una frecuencia significativamente mayor de hiperglucemia (aunque no de empleo de insulina) y menor incidencia de delirio.
   

COMENTARIO: En este estudio, el tratamiento con hidrocortisona, aunque se mostró segura, no previene la progresión a shock séptico en pacientes con sepsis y al menos una disfunción orgánica. Sin embargo, el estudio tiene algunas características que impiden generalizar estos hallazgos. Por ejemplo, la necesidad de obtener el consentimiento informado retrasó la entrada en el estudio de los pacientes lo suficiente para que muchos que desarrollaron shock séptico precozmente no pudieran ser incluidos. Lo mismo ocurre con el test de corticotropina que, además de no realizarse en algunos centros, solo fue posible hacerlo en aquellos pacientes que seguían sin estar en shock séptico antes de obtener los niveles de cortisol tras la estimulación. Existen varios ensayos en curso que quizás aclaren definitivamente este tema.
  
Ramón Díaz-Alersi

Hospital U. Puerto Real, Cádiz.

© REMI, http://medicina-intensiva.com. Noviembre 2016.

   

ENLACES:

1. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE, François B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troché G, Chaumet-Riffaud P, Bellissant E. JAMA. 2002 Aug 21;288(7):862-71. [PubMed] [Texto completo] [REMI] 
2. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, Weiss YG, Benbenishty J, Kalenka A, Forst H, Laterre PF, Reinhart K, Cuthbertson BH, Payen D, Briegel J; CORTICUS Study Group.. N Engl J Med. 2008 Jan 10;358(2):111-24. [PubMed] [Texto completo] [REMI] 
3. Hydrocortisone infusion for severe community-acquired pneumonia: a preliminary randomized study. Confalonieri M, Urbino R, Potena A, Piattella M, Parigi P, Puccio G, Della Porta R, Giorgio C, Blasi F, Umberger R, Meduri GU. Am J Respir Crit Care Med. 2005 Feb 1;171(3):242-8. [PubMed] [Texto completo] [REMI] 
4. Effect of corticosteroids on treatment failure among hospitalized patients with severe community-acquired pneumonia and high inflammatory response: a randomized clinical trial. Torres A, Sibila O, Ferrer M, Polverino E, Menendez R, Mensa J, Gabarrús A, Sellarés J, Restrepo MI, Anzueto A, Niederman MS, Agustí C. JAMA. 2015 Feb 17;313(7):677-86. [PubMed] [Texto completo] [REMI] 
5. Corticosteroids for treating sepsis. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Keh D, Kupfer Y. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 3;(12):CD002243. [PubMed]

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• Enunciado: ensayos clínicos sobre la hidrocortisona en la sepsis
• Sintaxis:  hydrocortisone therapy AND sepsis AND clinical trial 
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REMI 2150. Comparación de la vasopresina con la noradrenalina para prevenir el fallo renal en el shock séptico

ARTÍCULO ORIGINAL: Effect of Early Vasopressin vs Norepinephrine on Kidney Failure in Patients With Septic Shock: The VANISH Randomized Clinical Trial. Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, Perkins GD, Cecconi M, Cepkova M, Pogson DG, Aya HD, Anjum A, Frazier GJ, Santhakumaran S, Ashby D, Brett SJ; VANISH Investigators. JAMA 2016; 316: 509-518. [Resumen] [Artículos relacionados]
   
INTRODUCCIÓN: Se ha descrito en el shock séptico un déficit relativo de vasopresina y estudios preclínicos sugieren que puede tener un efecto superior al de la noradrenalina para mantener el filtrado glomerular y mejorar el aclaramiento de creatinina. Además, se ha propuesto que puede haber una interacción entre la vosopresina y los corticoides cuando estos son usados en el shock séptico y que la combinación de ambos puede mejorar la superivencia y reducir la duración del shock. El estudio VANISH se diseñó para probar si el uso de vasopresina a más de 0,06 U/min puede mejorar los resultados renales comparada con la noradrenalina.
   
RESUMEN: Se trata de un ensayo clínico multicéntrico de diseño factorial 2 x 2, enmascarado y aleatorizado que enroló a 408 pacientes adultos en shock séptico durante las primeras 6 horas de su inicio. Estos fueron aleatoriamente asignados a tratamiento con vasopresina e hidrocortisona, vasopresina más placebo,  noradrenalina más hidrocortisona o noradrenalina más placebo. El desenlace principal fue el número de días libres de fallo renal durante los siguientes 28 días medidos como la proporción de pacientes que no llegaron a desarrollar el fallo renal y el número mediano de días vivo y libre de fallo renal para los pacientes que no sobrevivieron, experimentaron fallo renal o ambos. Como desenlaces secundarios se estudiaron las tasas de terapias de reemplazo renal, la mortalidad y los eventos adversos graves. El porcentaje de supervivientes que nunca desarrollaron insuficiencia renal fue del 57% en el grupo de la vasopresina y de 59,2% en el grupo de la noradrenalina (diferencia de -2,3%, IC 95% -13% a 8,5%). La mediana del número de días libres de fallo renal para los no supervivientes, los que experimentaron fallo renal o ambos fue de 9 días (RIQ de 1-24) en el grupo de la vasopresina y de 13 días (RIQ 1-25) en el de la noradrenalina (diferencia de -4 días, IC 95% -11 a 5). En el grupo de la voasopresina se usaron menos veces técnicas de depuración extrarrenal que en el de la noradrenalina (25,4% contra 35,3%, diferencia de -9,9%; IC 95% -19,3% a -0,6%). No hubo diferencias significativas en cuanto a mortalidad o eventos adversos. No hubo diferencias significativas para ninguno de los desenlaces entre los grupos de hidrocortisona y placebo y no hubo interacción entre la vasopresina y la hidrocortisona.
    

COMENTARIO: El único desenlace para el que se encuentra una diferencia significativa a favor de la vasopresina fue el de la sustitución renal. Sin embargo, estas técnicas no fueron controladas y su inicio de dejó a la discreción del médico responsable, lo cual puede haber introducido un sesgo, a pesar de que el ensayo era enmascarado.

  

Ramón Díaz-Alersi

Hospital U. Puerto Real, Cádiz.

© REMI, http://medicina-intensiva.com. Agosto 2016.
   
ENLACES:

1. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. Russell JA, Walley KR, Singer J, Gordon AC, Hébert PC, Cooper DJ, Holmes CL, Mehta S, Granton JT, Storms MM, Cook DJ, Presneill JJ, Ayers D; VASST Investigators. N Engl J Med 2008; 358: 877-887. [PubMed] [Texto completo]  [REMI]
2. Interaction of vasopressin infusion, corticosteroid treatment, and mortality of septic shock. Russell JA, Walley KR, Gordon AC, Cooper DJ, Hébert PC, Singer J, Holmes CL, Mehta S, Granton JT, Storms MM, Cook DJ, Presneill JJ; Dieter Ayers for the Vasopressin and Septic Shock Trial Investigators. Crit Care Med 2009; 37: 811-818.  [PubMed] [REMI]
3. The effects of vasopressin on acute kidney injury in septic shock. Gordon AC, Russell JA, Walley KR, Singer J, Ayers D, Storms MM, Holmes CL, Hébert PC, Cooper DJ, Mehta S, Granton JT, Cook DJ, Presneill JJ. Intensive Care Med 2010; 36: 83-91. [PubMed]

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• Enunciado: ensayos clínicos sobre la vasopresina en el shock séptico
• Sintaxis: vasopressin AND septic shock AND clinical trial[ptyp]
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REMI 1751. Hidrocortisona en el shock séptico: ¿se debe administrar precozmente?

Artículo original: Early initiation of low-dose corticosteroid therapy in the management of septic shock: a retrospective observational study. Park HY, Suh GY, Song JU, Yoo H, Jo IJ, Shin TG, Lim SY, Woo S, Jeon K. Crit Care 2012; 16(1): R3. [Resumen] [Artículos relacionados] [Texto completo]

Introducción: La hidrocortisona mejora la respuesta a los fármacos vasoactivos y reduce la necesidad de los mismos en los pacientes con shock séptico, y, en los casos más graves, puede disminuir la mortalidad [1]. Por dicho motivo, se recomienda su empleo en los casos de shock séptico "con mala respuesta a fluidos y vasopresores" [2]. En los paquetes de medidas de la “Campaña Sobrevivir a la Sepsis” (CSS) se incluye como una medida a iniciar en las primeras 24 horas, una vez concluida la fase de resucitación [3]. Sin embargo, no se ha evaluado la importancia de la precocidad de este tratamiento.

Resumen: Se realizó un análisis retrospectivo de 178 pacientes con shock séptico tratados con hidrocortisona a fin de evaluar la asociación entre el momento de inicio del tratamiento y la mortalidad. Los pacientes fueron atendidos durante los años 2008 y 2009 en la UCI médica de un hospital coreano, y fueron tratados según las recomendaciones de la CSS. La mortalidad a los 28 días fue del 44%, y la hidrocortisona se inició una mediana de 8,5 horas (3,8-19,1) desde el inicio de la hipotensión; este tiempo fue más corto entre los supervivientes que entre los fallecidos (6,5 frente a 10,4 horas; P = 0,01). En análisis de regresión logística, después de ajustar por edad, sexo, SAPS-3, SOFA, uso de ventilación mecánica, uso de depuración extrarrenal y dosis de vasopresores, el momento de inicio de la hidrocortisona se asoció a la mortalidad (OR ajustada 1,025; IC 95% 1,007-1,044; P = 0,01). Los pacientes tratados con hidrocortisona en las primeras seis horas tuvieron una mortalidad a los 28 días un 37% menor que los tratados después de este tiempo (32% frente a 51%; P = 0,01; en análisis multivariante: OR ajustada 2,1; IC 95% 1,1-4,4; P = 0,04), pero no tuvieron una mayor reversión del shock (P = 0,07).

Comentario: Las limitaciones del estudio son su pequeño tamaño y su carácter retrospectivo; ambas circunstancias combinadas lo hacen sujeto a sesgos que le restan credibilidad, ya que hubo diferencias potencialmente importantes entre supervivientes y no supervivientes que no fueron controladas en el análisis multivariante. Antes de proponer un nuevo y costoso ensayo clínico, como hacen los autores, se debería disponer de datos observacionales de mayor calidad que apoyaran la hipótesis de la importancia de un inicio precoz del tratamiento con hidrocortisona en el shock séptico.

Eduardo Palencia Herrejón
Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Mayo 2012.

Enlaces:

1. Corticosteroids in the treatment of severe sepsis and septic shock in adults: a systematic review. Annane D, Bellissant E, Bollaert PE, Briegel J, Confalonieri M, De Gaudio R, Keh D, Kupfer Y, Oppert M, Meduri GU. JAMA 2009; 301(22): 2362-2375. [PubMed]
2. Campaña sobrevivir a la sepsis [PubMed]Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Dellinger RP, Levy MM, Carlet JM, Bion J, Parker MM, Jaeschke R, Reinhart K, Angus DC, Brun-Buisson C, Beale R, Calandra T, Dhainaut JF, Gerlach H, Harvey M, Marini JJ, Marshall J, Ranieri M, Ramsay G, Sevransky J, Thompson BT, Townsend S, Vender JS, Zimmerman JL, Vincent JL. Intensive Care Med 2008; 34(1): 17-60. [PubMed]
3. Institute for Healthcare Improvement. Administer Low Dose Steroids by a Standard Policy. Acceso 18 mayo 2012. [Enlace]

Búsqueda en PubMed:

• Enunciado: Revisiones sistemáticas sobre hidrocortisona en el shock séptico
• Sintaxis: hydrocortisone[mh] AND "shock, septic"[mh] AND systematic[sb]
• [Resultados]

REMI 1700. Evolución temporal del fallo orgánico en pacientes con shock séptico tratados con hidrocortisona: resultados del estudio CORTICUS

Artículo original: Time course of organ failure in patients with septic shock treated with hydrocortisone: results of the Corticus study. Moreno R, Sprung CL, Annane D, Chevret S, Briegel J, Keh D, Singer M, Weiss YG, Payen D, Cuthbertson BH, Vincent JL. Intensive Care Med 2011; 37(11): 1765-1772. [Resumen] [Artículos relacionados]

Introducción: Administrar dosis bajas de esteroides en pacientes con shock séptico (SS) redujo la mortalidad en un subgrupo de enfermos con pobre aumento del cortisol tras el test de estimulación con ACTH [1]. Sin embargo, en el estudio CORTICUS [2] no se confirmaron tales resultados, manteniendo la duda de la utilidad de esta terapia adyuvante en SS. En este artículo se comunican los resultados de un análisis preestablecido sobre la presencia, cantidad y evolución de las disfunciones orgánicas en los pacientes del estudio CORTICUS.

Resumen: Ensayo clínico aleatorizado (ECA) doble ciego, controlado con placebo en pacientes con shock séptico de menos de 72 horas de evolución en 52 centros europeos. Fueron aleatorizados 499 pacientes a hidrocortisona (251) o placebo (248). No hubo diferencias en la mortalidad a los 28 días (hidrocortisona 34,3%; placebo 31,5%). Ambos grupos tenían una puntuación SOFA similar en la inclusión (hidrocortisona 10,8 ± 3,2; placebo 10,7 ± 3,1). Hubo un descenso significativo mayor y más rápido en el SOFA de los tratados con hidrocortisona del día 0 al 7 comparado con placebo (P = 0,0027) derivado de una mejora en el fallo cardiovascular (P = 0,0005) y hepático (P = 0,0001). Quienes recibieron hidrocortisona tenían mayor probabilidad de estar sin vasopresores (P = 0,0024) y con mayor número de días sin ellos en los primeros 7 días (2,5 ± 2,4 frente a 1,4 ± 2,4; P = 0,0001). La proporción de reversión del shock fue igual en respondedores y no respondedores al test de estimulación. Concluyen que los tratados con hidrocortisona tuvieron una mayor y más rápida recuperación de las disfunciones orgánicas determinadas por la escala SOFA primariamente debido a la más rápida mejora cardiovascular, sin descenso de mortalidad.

Comentario: Se demuestra, con los datos de un ECA doble ciego controlado con placebo, que asociar dosis bajas de hidrocortisona a los pacientes con SS en las primeras 72 horas revierte antes la disfunción hemodinámica y hepática. No hubo más efectos adversos en el grupo tratado y no encuentran diferencias significativas en el efecto dependiendo de si los pacientes eran respondedores o no al test de estimulación. La mejora hemodinámica tras hidrocortisona en el SS también ha sido reportada por otros autores independientemente de la función suprarrenal [3]. Nosotros tampoco encontramos diferencias en la evolución hemodinámica precoz (12 horas) en respondedores o no respondedores en 49 pacientes en SS [4]. Parece razonable considerar esta terapia adyuvante en el SS dada la falta de efectos adversos y el favorable efecto precoz sobre las disfunciones orgánicas, sin hacer test de estimulación.

Fernando Martínez Sagasti
Hospital Clinico San Carlos, Madrid.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Noviembre 2011.

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1. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE, François B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troché G, Chaumet-Riffaud P, Bellissant E. JAMA 2002; 288: 862-871. [PubMed]
2. Hydrocortisone therapy for patients with septic shock. Sprung CL, Annane D, Keh D, Moreno R, Singer M, Freivogel K, Weiss YG, Benbenishty J, Kalenka A, Forst H, Laterre PF, Reinhart K, Cuthbertson BH, Payen D, Briegel J; CORTICUS Study Group. N Engl J Med 2008; 358: 111-124. [PubMed]
3. Corticosteroid effect on early beta-adrenergic down-regulation during circulatory shock: hemodynamic study and beta-adrenergic receptor assay. Saito T, Takanashi M, Gallagher E, Fuse A, Suzaki S, Inagaki O, Yamada K, Ogawa R. Intensive Care Med 1995; 21: 204-210. [PubMed]
4. Adrenal function after corticotropine (ACTH) stimulation in patients with septic shock. Garcia E, Muñoz de Cabo C, Bringas M, et al. Intensive Care Med 2007; 33: S30.

Búsqueda en PubMed:

• Enunciado: Reversión del shock séptico con hidrocortisona
• Sintaxis:hydrocortisone AND septic shock AND shock reversal
• [Resultados]

REMI 1617. Hidrocortisona para prevenir la neumonía asociada a ventilación mecánica en el trauma grave

Artículo original: Hydrocortisone therapy for patients with multiple trauma: the randomized controlled HYPOLYTE study. Roquilly A, Mahe PJ, Seguin P, Guitton C, Floch H, Tellier AC, Merson L, Renard B, Malledant Y, Flet L, Sebille V, Volteau C, Masson D, Nguyen JM, Lejus C, Asehnoune K. JAMA 2011; 305(12): 1201-1209. [Resumen] [Artículos relacionados] 

Introducción: Las tasas de neumonía tras un politraumatismo oscilan entre el 40% y el 60%, y afectan sobre todo al traumatismo craneoencefálico (TCE) grave. La neumonía precoz postraumática aumenta la duración de la ventilación mecánica (VM), el tiempo de hospitalización y el riesgo de muerte, por lo que su prevención constituye un importante objetivo clínico. Basándose en la experiencia previa con el uso de dosis sustitutivas de hidrocortisona en pacientes con shock séptico [1] y neumonía comunitaria grave, los cuales tienen con frecuencia una insuficiencia suprarrenal relacionada con su enfermedad crítica, se diseñó este estudio para probar la eficacia de este tratamiento en la prevención de la neumonía precoz del politraumatizado. 

Resumen: Se trata de un ensayo clínico multicéntrico en el que participaron 7 UCI francesas de 2006 a 2009 que reclutó a 150 pacientes con trauma grave, los cuales fueron asignados aleatoriamente a un grupo que recibió una perfusión continua de 200 mg diarios de hidrocortisona durante 5 días, seguidos de 100 mg otros dos días y a otro con una perfusión semejante de placebo. Dicho tratamiento se detuvo si el paciente tenía una prueba de estimulación suprarrenal apropiada. El desenlace principal fue la neumonía adquirida en los primeros 28 días. Entre los secundarios se incluyeron la duración de la VM, la hiponatremia y la muerte. Todos los pacientes fueron seguidos hasta el final, por lo que se realizó un análisis por intención de tratar y otro modificado de aquellos que continuaron con la hidrocortisona los 7 días. Los pacientes del grupo de la hidrocortisona mostraron una reducción significativa del riesgo de neumonía (35,6% contra 51,3%; HR 0,51; IC 95% 0,30-0,83; P = 0,007) y una menor duración de la VM (16 días libres de ventilación contra 12). La hiponatremia se observó en el 9,2% de los pacientes tratados y en ninguno del grupo placebo (P = 0,01). La mortalidad fue del 8,2% en el grupo tratado y del 5,3% en el grupo control (diferencia absoluta del 3%, no significativa). 

Comentario: Aunque en el estudio se consigue una reducción significativa de la frecuencia de neumonía nosocomial precoz, con solo 149 pacientes (un paciente retiró el consentimiento) el tamaño de la muestra es insuficiente para valorar el efecto sobre la mortalidad. Así, aunque el riesgo absoluto fue mayor en el grupo tratado, son solo 6 y 4 pacientes respectivamente y dos de los fallecidos en el grupo tratado lo hicieron en las primeras 24 horas por causas no atribuibles en principio a la hidrocortisona. Sin embargo, dado que hay otros ensayos que estudiaron la asociación entre lesión pulmonar y corticoides, como el CRASH [2] y el de Steinberg [3], que observaron un efecto negativo sobre la mortalidad, debería valorarse mejor este efecto con ensayos potenciados adecuadamente antes de que este tratamiento se generalice. 

Ramón Díaz-Alersi 

Hospital U. Puerto Real, Cádiz 

©REMI, http://remi.uninet.edu. Marzo 2011. 

Enlaces:

1. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock. Annane D, Sébille V, Charpentier C, Bollaert PE, François B, Korach JM, Capellier G, Cohen Y, Azoulay E, Troché G, Chaumet-Riffaud P, Bellissant E. JAMA 2002; 288(7): 862-871. [PubMed] [Texto completo]
2. Effect of intravenous corticosteroids on death within 14 days in 10008 adults with clinically significant head injury (MRC CRASH trial): randomised placebo-controlled trial. Roberts I, Yates D, Sandercock P, Farrell B, Wasserberg J, Lomas G, Cottingham R, Svoboda P, Brayley N, Mazairac G, Laloë V, Muñoz-Sánchez A, Arango M, Hartzenberg B, Khamis H, Yutthakasemsunt S, Komolafe E, Olldashi F, Yadav Y, Murillo-Cabezas F, Shakur H, Edwards P; CRASH trial collaborators. Lancet 2004; 364(9442): 1321-1328. [PubMed] [REMI]
3. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome. Steinberg KP, Hudson LD, Goodman RB, Hough CL, Lanken PN, Hyzy R, Thompson BT, Ancukiewicz M; National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) Clinical Trials Network. N Engl J Med 2006; 354(16): 1671-1684. [PubMed] [Texto completo] [REMI] 

Búsqueda en PubMed:

• Enunciado: ensayos clínicos sobre el tratamiento del paciente crítico con hidrocortisona 
• Sintaxis: hydrocortisone/therapeutic use AND (critical illness OR critical care) AND Clinical Trial[ptyp]
• [Resultados]