REMI 2337. Pronóstico de los pacientes con VIH ingresados en la UCI

ARTÍCULO ORIGINAL: Epidemiología y pronóstico de los pacientes con VIH ingresados en la UCI en la era de tratamiento antirretroviral de gran actividad actual. Vidal Cortés P, Alvarez Rocha LA, Fernández Ugidos P, Pérez Veloso MA, Suárez Paul IM, Virgós Pedreira A, Pértega-Díaz S, Castro-Iglesias ÁC. Med Intensiva 2020; 44 (5): 283-293. [Resumen] [Artículos relacionados]
  
INTRODUCCIÓN: La forma de presentación, gravedad y pronóstico de los pacientes con infección por VIH que ingresan en nuestras UCI ha cambiado notablemente desde que se incorporó al arsenal terapéutico la Terapia Antirretroviral de Gran Actividad (TARGA). El presente trabajo nos aproxima a la realidad actual sobre el pronóstico en UCI de este tipo de pacientes. 
   
RESUMEN: Se analiza de forma retrospectiva, durante un periodo de 15 años, los enfermos con VIH ingresados en UCI en 2 hospitales universitarios gallegos. Se incluyeron en total 283 pacientes. La edad promedio fue 43,3 años; en el 11,7% no se conocía el VIH antes de su ingreso hospitalario; recibían TARGA el 54,8%. La causa de su ingreso fue sepsis en el 49,5% seguido de problemas cardíacos (19,4%) y traumatológicos (6,7%). El 60,8% estuvo con ventilación mecánica. La mortalidad en UCI fue del 25,1% y la hospitalaria del 32,9%. En el análisis multivariante se encontró asociación con mayor mortalidad, además de las puntuaciones de gravedad APACHE, SOFA, enfermedad hepática moderada-grave (OR 5,65; IC 95% 1,11-28,87) y si el ingreso en UCI no procedía directamente de urgencias (OR 3,64 ; IC 95% 1,30-10,2).
  
COMENTARIO: Con las limitaciones de un estudio retrospectivo bicentro, durante 15 años en los que va incrementándose progresivamente el porcentaje de pacientes tratados con TARGA, se observa una mortalidad muy inferior a la previa, bastante próxima a la de otros pacientes ingresados en UCI con alta gravedad y, tal como refieren los autores del estudio, apunta a que, en general, los pacientes con infección por VIH deben tener unos criterios para ingreso en UCI similares a pacientes con otras patologías.

Antonio García Jiménez
Hospital Arquitecto Marcide, Ferrol, A Coruña.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Junio 2020.
      
ENLACES:
  1. Management of HIV-infected patients in the intensive care unit. Barbier F, Mer M, Szychowiak P, Miller RF, Mariotte É, Galicier L, Bouadma L, Tattevin P, Azoulay É.Intensive Care Med. 2020 Feb;46(2):329-342. [PubMed]
  2. Critically Ill Patients With HIV: 40 Years Later. Azoulay É, de Castro N, Barbier F.Chest. 2020 Feb;157(2):293-309. doi: 10.1016/j.chest.2019.08.002. Epub 2019 Aug 14. [PubMed]
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REMI A2336. Vasoespasmo coronario. Caso clínico y revisión

CARDIOPATIA ISQUÉMICA DE ORIGEN NO TROMBÓTICO: VASOESPASMO CORONARIO
  
Autores: Encarnación Molina Domínguez, Ignacio Sánchez Pérez, Alejandro Gómez Carranza, Alfonso Santos Peral, Manuel Muñoz Garcia, Martín Negreira y Carmen Corcobado Márquez.
  
PRESENTACIÓN DEL CASO 
  
Paciente de 51 años de edad que acude al Servicio de Urgencias por presentar dolor torácico en reposo de más de un mes de evolución. El único factor de riesgo cardiovascular conocido era hipercolesterolemia, estando en tratamiento desde hace más de dos años con estatinas. El paciente refiere que los dolores torácicos se han presentado en reposo y que no guardan relación con el ejercicio. Son descritos como opresivos, sin clínica vegetativa, no irradiados y de 5 a 15 minutos de duración. Ha sido valorado por su médico de cabecera, realizándole un ECG y bioquímica que ha estado dentro de los límites de la normalidad. El paciente no ha recibido tratamiento antianginoso y solo analgesia durante este periodo de tiempo.
  
Acude a Urgencias derivado por su médico de cabecera para estudio del dolor ante su persistencia. Estando el paciente en la Sala de Urgencias presenta dolor torácico en reposo, realizándose ECG que muestra supradesnivelación del segmento ST en cara anterolateral de hasta 5-7 mm que cede tras la administración de nitroglicerina sublingual, quedando el ECG posteriormente normalizado. Se procede a la seriación de biomarcadores cardiacos que son normales. El paciente queda ingresado en Cardiología con el diagnóstico de Síndrome Coronario Agudo: ascenso transitorio del segmento ST y probable vasoespasmo coronario.
  
Se inició tratamiento con calcioantagonistas, permaneciendo asintomático durante su estancia en el Servicio de Cardiología. Se decide realización de cateterismo programado para descartar enfermedad coronaria ateroesclerótica.
  
Durante el cateterismo se objetivó una arteria coronaria derecha sin lesiones, y al introducir los catéteres para su realización en el árbol izquierdo, el paciente presenta episodio de vasoespasmo, apreciándose lesión severa a nivel de la arteria coronaria descendente anterior media y medio distal, con flujo subtotal TIMI 0-1 y en ostium de la arteria primera diagonal, que van cediendo tras la administración de bolos de nitritroglicerina intracoronaria (figuras). No se objetivaron lesiones ateroescleróticas significativas en el cateterismo en el árbol derecho ni izquierdo, y la seriación de biomarcadores realizada posteriormente fue negativa.
  
La ecografía del paciente asintomático no mostró datos de interés, presentando una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) conservada y sin alteraciones de la contractilidad segmentaria.
  
El paciente ingresó de nuevo en planta donde se continuó con el mismo tratamiento. No presentó nuevos episodios durante su ingreso siendo dado de alta a su domicilio.




PREGUNTAS CON RESPUESTAS COMENTADAS
  
1.- ¿Cuál de las siguientes respuestas es la correcta?
  1. El espasmo de las arterias coronarias puede ocurrir en arterias coronarias enfermas y en pacientes con arterias coronarias normales.
  2. La angina vasoespástica ocurre en arterias coronarias sin lesiones significativas.
  3. El descenso del segmento ST en el ECG es un criterio diagnóstico de angina vasoespástica.
  4. Todas son correctas.
La correcta es la 4

Inicialmente la angina vasoespástica fue denominada angina de Prinzmetal o angina variante. Prinzmetal et al. describieron un síndrome clínico manifestado como angina de reposo asociada a elevación del segmento ST en el ECG que respondía precozmente a nitrito sublingual. Este cuadro difiere de la angina clásica descrita por Heberden en: angina de esfuerzo asociada a depresión del segmento ST, referida como "angina variante". Actualmente con el uso de la angiografía coronaria, se ha demostrado que la originaria angina de Prinzmetal y la angina variante fue atribuida a espasmo de la arteria coronaria y los episodios podrían estar asociados a depresión del segmento ST en el ECG.
  
En la literatura existe una gran variedad de definiciones de angina vasoespástica que pueden conducir a confusión. El Coronary Vasomotion Disorders International Study Group (COVADIS) ha establecido los criterios diagnósticos de angina vasoespástica.
  
DIAGNÓSTICO DE LA ANGINA VASOESPÁSTICA
  
1.- Respuesta de la angina a nitratos, durante un episodio espontáneo y al menos uno de los siguientes:
a.- Angina de reposo especialmente entre la noche y el despertar.
b.- Variaciones diurnas en relación con tolerancia en el ejercicio, reducido por la mañana.
c.- Los episodios se suprimen con bloqueantes de los canales del calcio, pero no con beta-bloqueantes.
  
2.- Cambios isquémicos transitorios en el ECG (durante el episodio agudo, incluyendo alguno de los siguientes en al menos dos derivaciones contiguas):
a.- Elevación del segmento ST ≥ 0,1 mV.
b.- Depresión del segmento ST ≥ 0,1 mV.
c.- Nuevas ondas U negativas.
  
3.- Espasmo de las arterias coronarias, definida como oclusión transitoria total o subtotal de las arerias coronarias (> 90% de vasoconstricción) y angina con cambios en el ECG de isquemia de forma espontánea o en respuesta a estímulos provocados (acetilcolina, ergotamina o hiperventilación).
  
La angina vasoespástica es definitiva si la respuesta a nitratos es evidente durante un episodio espontáneo y existen cambios transitorios isquémicos en el ECG durante el episodio espontáneo o si se encuentran los criterios de espasmo coronario.
   
La sospecha de angina vasoespástica se confirma si la respuesta a nitritos es evidente durante el episodio espontáneo, pero no está del todo claro si los cambios isquémicos transitorios en el ECG no son evidentes, así como los datos de espasmo coronario.
  
2.- Señale la respuesta correcta
  1. La cirugía de denervación simpática puede ser eficaz en pacientes refractarios a tratamiento médico habitual.
  2. El músculo liso vascular no está implicado en el vasoespasmo.
  3. La disfunción endotelial es el único factor involucrado en el espasmo coronario.
  4. El Síndrome de Kounis protege de la angina vasoespástica.
La correcta es la 1

La angina vasoespástica está causada por un espasmo focal o difuso de una arteria coronaria epicárdica, produciendo obstrucción e isquemia. Existen factores implicados: 

a.- La hiperreactividad del músculo liso vascular es un factor clave.
b.- La precipitación del espasmo por acetilcolina y metacolina sugieren desequilibrio entre el tono vagal y simpático. Los episodios de angina ocurren más frecuentemente por la noche o precozmente por la mañana cuando el tono vagal es mayor. Esto puede indicar que la cirugía de denervación simpática puede ser efectiva en el tratamiento en pacientes refractarios a tratamiento médico. 
c.- La disfunción endotelial puede ser un factor predisponente, pero no el único en el espasmo coronario. Factores que pueden contribuir a la disfunción endotelial pueden ser: alteración de la dilatación coronaria flujo dependiente, incremento de la actividad o liberación de endotelinas, serotoninas, estrés oxidativo, inflamación y alteraciones estructurales del endotelio. La disfunción microvasscular es otro factor que puede estar involucrado.
d.- La hipertensión arterial y la hipercolesterolemia son los mayores predictores de ateroesclerosis cardiovascular, pero no predicen el desarrollo de angina vasoespástica. Sin embargo, el tabaquismo es un riesgo muy importante para la angina vasoespástica.
e.- Déficit de magnesio, angiografía y procedimientos de revascularización, múltiples drogas como cocaina, alcohol, anfetaminas, entre otros, pueden desencadenar espasmo coronario.
f.- El síndrome de Kounis o angina vasoespástica alérgica está relacionada con mediadores inflamatorios y nos dice el importante papel que puede jugar en la patogenia del espasmo coronario en modelos animales. 
  
3.- Señale la respuesta correcta:
  1. El dipiridamol induce espasmo coronario en el paciente con isquemia coronaria.
  2. La tirotoxicosis no produce espasmo coronario.
  3. El síncope y el espasmo de varios vasos coronarios es una forma de presentación de la angina variante de Prinzmetal.
  4. El espasmo coronario se asocia a lesiones con angina estable con circulación colateral.
La pregunta correcta es la 2
  
Existen variados fármacos que inducen isquemia coronaria. El dipiridamol es un fármaco vasodilatador que inhibe la recaptación de adenosina en el miocardio y estimula los receptores A2 del músculo liso vascular coronario. Cuando existen estenosis significativas, la vasodilatación produce robo del flujo coronario en el vaso afectado. La elevación transitoria indica espasmo arterial y es infrecuente que ocurra en el test con dipiridamol. Se desconoce el mecanismo por el cual produce ascenso del segmento ST. Se ha dicho que podría ser alteraciones de la microcirculación, espasmo coronario, hipotensión arterial severa, efecto de rebote cuando finaliza la acción vasodilatadora del dipiridamol y en la enfermedad multivaso.
  
La angina vasoespástica secundaria se asocia a tirotoxicosis que es resistente al tratamiento médico hasta su diagnóstico y tratamiento. El hipertiroidismo se asocia a un estado hiperadrenérgico, existiendo angina hasta en el 20% de los pacientes, pero el vasoespasmo está escasamente documentado. Con un tratamiento adecuado, en ocasiones no es necesario el tratamiento antianginoso.
  
La angina variante de Prinzmetal produce isquemia coronaria en el 1,5% de los pacientes con sospecha de enfermedad coronaria y el espasmo de múltiples arterias coronarias varía entre el 5,6 al 45% según el método de diagnóstico utilizado, llegando al 75% cuando el estudio se realiza con tests farmacológicos. Se han descrito varios patrones: a) espasmo migratorio: diferente localización en diferentes momentos; b) espasmo secuencial: diferentes localizaciones sucesivas; y c) espasmo simultáneo: diferentes localizaciones sinultáneamente. El espasmo multivaso tiene peor pronóstico que cuando es de localización única. El síncope acompaña en ocasiones a este cuadro clínico.
  
La circulación colateral se asocia a obstrucciones ateroescleróticas fijas de las arterias coronarias, desarrollándose en respuesta a una isquemia intermitente que es un estímulo para factores de crecimiento angiogénicos. Menos frecuente es objetivar circulación colateral por isquemia recurrente secundaria a vasoespasmo coronario en arterias sin lesiones angiográficamente significativas. En la angina vasoespástica, el patrón en el ECG de descenso del segmento ST durante el episodio anginoso por el espasmo coronario se puede atribuir a isquemia subendocárdica por oclusión incompleta de una arteria coronaria epicárdica y aumento transitorio del flujo por la circulación colateral, que aporta flujo a zonas isquémicas. Se ha documentado menor vasoespasmo al existir circulación colateral.

4.- Señale la respuesta correcta
  1. En la angina vasoespástica existe tolerancia al esfuerzo relacionada con los episodios de angina.
  2. Suelen ser pacientes jóvenes y entre otros factores asociados se encuentran otras patologías que cursan con vasoespasmo, como síndrome de Raynaud y migraña.
  3. La hiperventilación y el propanolol puede precipitar un episodio de vasoespasmo.
  4. Todas son correctas.
La pregunta correcta es la 4
  
Los episodios de dolor por isquemia miocárdica suelen ser similares a los pacientes que presentan lesiones coronarias. Algunas características que se puede encontrar es que el dolor es referido como "disconfort", presión, quemazón y tolerancia al ejercicio. Los episodios son graduales en su inicio y finalización y el dolor no cambia con la respiración o la posición. Sin embargo, no existen hallazgos clínicos característicos en este tipo de patología. En ocasiones puede existir bradicardida y bloqueo si existe afectación por el espasmo de la arteria coronaria derecha. El ECG suele ser normal entre los episodios y durante el episodio existe ascenso transitorio del segmento ST o depresión en múltiples derivaciones. Los biomarcadores cardiacos son normales en la mayoría de los pacientes. Pueden ocurrir episodios asintomáticos, al igual que en el síndrome coronario por enfermedad arterioesclerótica. Se ha dicho que hasta el 10% de las muertes súbitas ocurren en el contexto de angina vasoespástica. Es característico que los pacientes son más jóvenes y presentan menores factores de riesgo cardiovascular que la cardiopatia isquémica, como el no ser fumadores. La hiperventilación puede precipitar episodios de vasoespasmo coronario, así como los betabloqueantes no selectivos.
  
5.- Señale la pregunta correcta
  1. Se recomienda la coronariografía en pacientes en quienes la angina vasoespástica es un diagnóstico de posibilidad, incluso si los test de isquemia o monitorización ambulatoria son negativos.
  2. En hemodinámica se utilizan test de provocación de la angina: ergonovina, acetilcolina e hiperventilación.
  3. El diagnóstico diferencial incluye la pericarditis aguda y el síndrome de Takotsubo.
  4. El tratamiento de la angina vasoespástica incluye nitratos, fármacos calcio antagonistas, magnesio y estatinas.
  5. Todas son correctas.
Todas las respuestas son correctas
  
En los pacientes con sospecha de angina vasoespástica, la coronariografía debe de ser realizada para descartar enfermedad obstructiva coronaria. Existen tres test utilizados en hemodinámica que confirman el diagnóstico: ergonovina, acetilcolina e hiperventilación. El test de ergonovina puede tener complicaciones hasta de un 1%, siendo la acetilcolina preferible a la ergonovina y la hiperventilación. La hiperventilación puede tener una alta especificidad (100%); en algunos estudios su sensibilidad es del 55-95%, dependiendo de los episodios diarios; sin embargo, es raramente utilizada en los Servicios de Hemodinámica para confirmar el diagnóstico.
  
Entre los diagnósticos diferenciales son importantes la pericarditis y el síndrome de Takotsubo. Este último se caracteriza por dolor de horas o días de evolución, diferenciándose de la angina vasoespástica, en que el dolor es más corto (minutos) y repetitivo. La pericarditis se presenta con dolor pero existen datos como infección previa o dolor que se modifica con los movimientos respiratorios. En los dolores torácicos no típicos asociados con repolarización precoz existe elevación crónica del segmento ST.
  
El tratamiento de la angina vaoespástica está orientado a disminuir los episodios de angina y las complicaciones asociadas. En ocasiones los dolores ceden con cafinitrina sublingual y dejar el fumar. Los bloqueantes de los canales del calcio son la primera línea terapeútica (2C), previenen la vasocontricción y producen vasodilatación en la vasculatura coronaria; son predictores independientes de complicaciones asociadas como el infarto de miocardio. Diltiazem 240 a 360 mg al día o amlodipimo 5 a 10 mg al día son suficientes para su control, aunque pueden utilizarse dosis más altas en la angina vasoespástica refractaria. Otra alternativa es el nifedipino (30 a 90 mg al día).
  
Los nitratos de acción más larga también son útiles en la mejoría de los episodios, aunque la tolerancia es un efecto no deseable, no ofreciendo mejoría a los pacientes que ya están tomando antagonistas del calcio.
  
La aspirina debe ser usada con precaución y a bajas dosis, ya que es un inhibidor de las prostaciclina a dosis altas.
  
Las estatinas han demostrado su beneficio para prevenir el espasmo coronario en relación con la liberación de óxido nítrico a nivel endotelial.
  
El déficit de magnesio también es un agente que precipita los episodios de espasmo, pero no se recomienda el magnesio de forma rutinaria en estos pacientes.
  
La revascularización coronaria no está indicada rutinariamente, solo en pacientes seleccionados y refractarios a tratamiento médico asociada a leve o moderada enfermedad coronaria y con vasoespasmo localizado en dicha zona. En el espasmo multivaso los efectos beneficiosos son inciertos.
  
6.- Señale la respuesta correcta
  1. Los pacientes con angina vasoespástica tienen buen pronóstico con tratamiento médico.
  2. Las arritmias no ocurren durante un episodio de vasoespasmo.
  3. La muerte súbita no se asocia a la angina vasoespástica.
  4. Todas son correctas.
La pregunta correcta es la 1
  
Las arritmias pueden ocurrir durante un episodio de angina vasoespástica en relación a la arteria coronaria afectada. La muerte súbita puede presentarse, siendo necesario en ocasiones la colocación de desfibrilador implantable.
  
El pronóstico de los pacientes con angina vasoespástica es bueno, sobre todo si reciben tratamiento médico. La supervivencia a los cinco años es hasta del 94%. Predictores independientes de enfermedad libre de infarto son: ausencia de espasmo multivaso y el tratamiento con antagonistas del calcio. Asimismo, empeora el pronóstico la existencia de lesiones coronarias ateroescleróticas asociadas.
  
BIBLIOGRAFÍA
  1. Beltrame JF, Crea F, Kaski JC, et al. International standardization of diagnostic criteria for vasospastic angina. Eur Heart J. 2015.
  2. Kaski JC, Crea F,Meran D, et al. Local coronary supersensitivity to diverse vasoconstrictive stimuli angina. Circulation 1986; 74: 1255.
  3. Lanza GA, Pedrotti P, Pasceri V, et al. Autonomic changes associated with spontaneous coronary spasm in patient with variant angina. J Am Coll Cardiolol 1996; 28: 1249.
  4. Sugiishi M, Takalsu F. Cigarette smoking is a mayor risk factor for coronary spasm. Circulation 1993; 87:76.
  5. YasueH, Takizawa A, Nagao M, et al. Long-Term prognosis for patient with variant angina and influential factors. Circulation 1988; 78:1.
  6. Lanza GA, Maseri A, Coronary Artery Sapasm. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2000; 2:83.
  7. Regueiro A, Andrea R, Fernández D, Falces C. Rev Esp Cardiol. 210; 63 (8): 997-1003.
  8. Romero-Rodriguez N, Cabeza Letrán ML, Gil Oretega MV, Ballesteros Pradas S. Rev Esp Cardiol. 2008; 61 (12): 1355-65.
  9. Bastante-Valiente, T, Gonzalez Mansilla A, Fuertes Parra J, Tascón Pérez J. Espasmo coronario secuencial en angina variante de Prinzmetal con presentación sincopal. Rev Esp Cardiol. 2008; 61 (3): 327-33.
  10. Sanz-Mayordomo P, Alonso Gutierrez M, Campuzano R, López Bescós. Espasmo coronario severo en una lesión moderada y desarrollo de circulación colateral en un paciente con angina estable y descenso delsegmento ST con el esfuerzo. Rev Esp Cardiol. 2005; 58(8): 998-90.
  11. JCS Joint Working Group. Guidelines for diagnosis and treatment of patients with vasospastic angina (Coronary Spastic Angina) (JCS 2013). Circ J 2014; 78:2779.
  12. Uptodate. Angina vasoespástica. Última revisión mayo de 2020.
AUTORES:
 
Encarnación Molina Domínguez, Ignacio Sánchez Pérez, Alejandro Gómez Carranza, Alfonso Santos Peral, Manuel Muñoz Garcia, Martín Negreira y Carmen Corcobado Márquez.
Hospital General Universitario de Ciudad Real.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Junio 2020.
  

REMI 2335. Remdesivir en pacientes con Covid-19: sí, pero no

TÍTULO ORIGINAL: Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2007764. [PubMed] [PDF]
  
INTRODUCCIÓN: Remdesivir es un inhibidor de la RNA polimerasa con actividad in vitro anti SARS-CoV-2 y eficacia en modelos animales. El objetivo de este estudio fue evaluar su eficacia en pacientes con Covid-19.
  
RESULTADOS: Ensayo clínico multicéntrico internacional, aleatorizado y doble ciego. Se incluyeron 1.050 pacientes hospitalizados por Covid-19 e infiltrados en la radiografía, saturación basal de oxígeno < 94% o necesidad de oxígeno y aquellos con ventilación mecánica (VM). Se excluyeron pacientes con insuficiencia renal (no se especifica el grado). El grupo intervención recibió remdesivir intravenoso durante 10 días y el grupo control un placebo también intravenoso. El objetivo principal fue la recuperación clínica evaluada por el tiempo de estancia en el hospital. El estudio fue detenido precozmente por el comité de seguimiento al observar resultados favorables. Los pacientes del grupo remdesivir se recuperaron significativamente antes que el grupo control (11 días frente 15 días) y presentaron una tendencia a menor mortalidad a día 14 (7% frente 12%), sin presentar mayor incidencia de efectos secundarios. En el análisis predefinido según gravedad, estas diferencias fueron debidas fundamentalmente al grupo que precisó oxigenoterapia estándar (no se especifica la dosis). En los grupos de pacientes más graves no se observaron diferencias.
  
COMENTARIO: Primer estudio aleatorizado de calidad que muestra un resultado positivo, aunque modesto. La principal limitación es su detención precoz. Recordar que la farmacéutica es americana y que EEUU es el país con mayor mortalidad, por lo que seguro que ha habido presiones en la toma de decisiones. Dado que los tratamientos que se están probando no van dirigidos a bloquear el receptor ACE2 que debería ser la verdadera diana terapéutica [1], me temo que difícilmente conseguiremos mejores resultados. ¿Desde el punto de visto práctico, qué aporta este estudio? Lo lógico sería decir que acorta la sintomatología en pacientes con gravedad intermedia, en la línea de otro estudio ya comentado [2] y que por lo tanto está bien, pero como con este medicamento ha habido tanto ruido mediático, ya no sabes qué pensar. La misma revista publica pocos días después un estudio abierto de fase 3 y realizado por la propia farmacéutica, donde comparan su administración durante 5 días frente a 10 días. Los autores concluyen que 5 días es igual de eficaz [3]; ¿raro, no? ¿Qué necesidad tiene ahora la farmacéutica de publicar este estudio? El estudio no es aleatorizado, por lo que es difícil extraer conclusiones, pero lo cierto es que los pacientes tratados durante 10 días presentan más fracaso renal grave. Da la sensación como si la propia farmacéutica quisiera curarse en salud y autoprotegerse. ¿Hay que dar remdesivir en el hospital? Quizás sí, en pacientes que precisan oxigenoterapia estándar –traduce enfermedad con suficiente carga viral para que el medicamento actúe pero al mismo tiempo, poco evolucionada- con función renal normal y sólo durante 5 días. ¿Hay que dar remdesivir en la UCI? No hay datos que apoyen su uso en pacientes con alto flujo o ventilación mecánica, probablemente porque en estos casos ya prevalece el componente inflamatorio al viral. A día de hoy y en pacientes graves, evitemos medicamentos no probados fuera de ensayos clínicos, sigamos haciendo lo que ya sabemos que funciona y sólo con esto y un poco de paciencia, conseguiremos supervivencias similares a las de cualquier otro SDRA [4].
  
Ferran Roche Campo
Hospital Verge de la Cinta, Tortosa, Tarragona.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Junio 2020.

ENLACES:
  1. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System: Celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, et al. Circ Res. 2020; 126(10):1456-1474. [PubMed] [PDF]
  2. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Lancet. 2020; 395(10236):1569-1578.  [PubMed] [PDF] [REMI]
  3. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2015301. [PubMed] [PDF]
  4. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. JAMA. 2016;315(8):788-800. [PubMed] [JAMA]
BÚSQUEDA EN PUBMED:
  • Enunciado: Remdesivir en pacientes con Covid-19
  • Sintaxis: Remdesivir AND Covid-19
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REMI A2334-2. Cloroquinas para el COVID-19: el elefante en la cacharrería

COVID-19, la infección por el coronavirus SARS-CoV-2, está siendo la pandemia más grave que ha soportado la humanidad en los últimos 100 años, y es una incógnita cuál va a ser su comportamiento en el futuro. Lo que sí sabemos es que, a fecha de 4 de junio, ha infectado a 6.598.676 personas en todo el mundo y se ha cobrado 393.509 vidas (datos proporcionados por la Universidad John Hopkins de Estados Unidos de América en https://coronavirus.jhu.edu/map.html). Los sistemas sanitarios de los distintos países más afectados se han visto desbordados, uno tras otro, por la avalancha de pacientes, muchos de ellos en situación crítica. Desde su aparición en China la pandemia ha ido "barriendo" países en dirección oeste, afectando de manera irregular distintas áreas geográficas, por causas todavía no aclaradas.
  
Hemos tenido que enfrentarnos a esta situación sin disponer de ningún tratamiento de eficacia probada; con el conocimiento que se ha ido generando en las últimas semanas sobre la marcha (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sars-cov-2/) se han propuesto y utilizado distintas terapias con efectos antivirales, antiinflamatorios o anticoagulantes, a menudo de forma simultánea o secuencial, lo que dificulta la evaluación de sus resultados, y siempre sin ninguna evidencia firme de su eficacia y seguridad. Los ensayos clínicos están ahora en fase de diseño o empezando a incluir pacientes y analizar resultados, en un momento en que en muchas áreas el reclutamiento empieza a ser complicado por estar remitiendo la pandemia.
  
Después de abandonarse el lopinavir-ritonavir quizá prematuramente tras una publicación en el New England Journal of Medicine que no demostraba eficacia pero dejaba una duda razonable sobre la misma (nunca un estudio realizado exclusivamente en China y además llevado a cabo en un solo hospital había tenido una influencia tan grande sobre la práctica clínica en Occidente) [1], las opciones terapéuticas principalmente empleadas como antivirales en nuestro medio han sido hidroxicloroquina, sola o asociada a azitromicina, y remdesivir, este último de manera mucho más restringida al tratarse de una indicación de uso compasivo. El principal estudio en que se han basado los proponentes de la hidroxicloroquina, asociada en algunos casos a azitromicina [2] incluyó solo 20 pacientes, no tuvo grupo control, y no aportaba ningún beneficio clínico relevante, pero en un momento de enorme presión asistencial y necesidad psicológica de confiar en algún tratamiento se asumió su eficacia con actitud totalmente acrítica, pasando a formar parte del tratamiento estándar en muchos protocolos hospitalarios.
   
Hasta que, coincidiendo con un momento en el que parece que remite la pandemia en algunos países como el nuestro (no así en el hemisferio sur y el continente americano), un estudio observacional de gran tamaño [3], comentado recientemente en REMI [4], no solo no encuentra evidencia de efectividad de las cloroquinas, con o sin azitromicina, sino que también encuentra que su uso se asocia a mayor mortalidad (sin que sea demostrable si esa asociación indica una relación causa-efecto). Los resultados de este estudio han hecho abandonar este tratamiento e incluso se han interrumpido los ensayos clínicos en curso en que se estudiaban estos fármacos.

Las limitaciones metodológicas de un estudio de estas características son obvias, y han sido señaladas certeramente en una réplica también publicada en REMI [5], aún sin entrar en las dudas que se han planteado acerca de la ética de la conducción del estudio y la credibilidad de los datos que aporta, que han conducido a la retractación del estudio.

Conviene recordar en este punto que para que un medicamento se considere indicado debe haber mostrado algún beneficio clínico relevante para el paciente, al menos con algún grado razonable de certeza, y en el caso de la hidroxicloroquina nunca ha sido así; la entrada de la hidroxicloroquina en el arsenal terapéutico para el COVID-19 fue como la del elefante en la cacharrería; ahora el elefante se ha ido y quedan los destrozos; dejémosle marchar. El estudio ahora retractado, al margen de sus resultados concretos y de su validez, supone una llamada de atención muy seria contra el uso a gran escala de fármacos de eficacia no probada, especialmente en pacientes graves. No lo volvamos a hacer así.

Eduardo Palencia Herrejón
Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid
©REMI, http://medicina-intensiva.com. Junio 2020.

ENLACES:
  1. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. N Engl J Med. 2020 Mar 18. [Resumen]
  2. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain M, Brouqui P, Raoulta D. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. [PubMed] [Texto completo]
  3. Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID 19: A Multinational Registry Analysis. Mehra M, Desai S, Ruschitzka F, Patel A. Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6. [Resumen]
  4. Cloroquinas, la caída del elefante blanco. Roche Campo F. REMI 2020; 20(6): 2334. [Enlace]
  5. Cloroquinas: el elefante blanco que tropezó pero no sabemos si cayó. Cardinal-Fernández P, Martín-Saborido C, Aquino-Esperanza J. REMI 2020; 20(6): A2334-1. [Enlace]
  

REMI A2334-1. Cloroquinas: el elefante blanco que tropezó, pero aún no sabemos si cayó

Recientemente se comunicó en la Revista Electrónica de Medicina Intensiva (REMI) la interpretación del estudio observacional, prospectivo y multicéntrico denominado “Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. Mehra M et al (Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6) [1].
  
El autor del mencionado comentario titula su artículo como “Cloroquinas, la caída del elefante blanco” fundamentándolo en 1) el gran tamaño muestral del estudio, 2) los resultados, 3) los estudios previos y 4) en el hecho que la Organización Mundial de la Salud (OMS) haya suspendido el uso de estos medicamentos en los estudios que patrocinaba en base a los resultados de este estudio.
  
Desde nuestro punto de vista, el bien conducido y elegante estudio de Mehra M et. al. [1] tiene varias limitaciones, propias de los estudios “real-world data”, que nos hacen discrepar de la interpretación realizada del estudio. Entre las limitaciones del estudio original destacamos:
  • Las dosis medias diarias aplicadas (cloroquina: 765 m± 308 mg; hidroxicloroquina 596 ± 126 mg; cloroquina + macrólido 790 ± 320 mg e hidrocloroquina/macrólido 597± 128 mg) no están recomendadas por organismos internacionales como el Instituto Nacional de la Salud (NIH) de los Estados Unidos (“The Panel recommends against using high-dose chloroquine (600 mg twice daily for 10 days) for the treatment of COVID-19 (AI).- 12/05/2020) y no son las que habitualmente se usan en España (hidroxicloroquina 400 mg como dosis de carga y luego 200 mg cada 12 horas por 5 a 14 días).
  • Se excluyeron los pacientes cuyo tratamiento se inició durante la ventilación mecánica, lo cual podría implicar que se haya penalizado al grupo de pacientes más graves y que tal vez podrían obtener el mayor beneficio de la intervención.
  • El grupo control está conformado por los pacientes que no recibieron ni antimaláricos ni macrólidos ni remdesivir, pero pudieron haber recibido otras intervenciones con efecto pretendidamente antiviral. No se reporta el uso de otros medicamentos que pudieran ser confusores (como corticoides, inhibidores de la IL6, etc.).
Adicionalmente es importante destacar tres elementos:
  1. En los estudios “real-world data” como el de Mehra et al. la recopilación masiva de datos no responde a un objetivo pre-especificado, ni es organizada para responder a una hipótesis predefinida, por lo cual no poseen la rigurosidad para ser generadores de evidencia científica robusta [2]. Es decir, sus resultados siempre deben tomarse con cautela.
  2. Respecto a la calidad del estudio de Mehra M et al [3], el sistema de evaluación GRADE otorga una calificación de partida de “calidad de la evidencia baja” a todos los estudios observacionales [4], pudiendo aumentarse si se cumple alguno de los siguientes tres escenarios: (a) asociación fuerte o muy fuerte (en el estudio de Mehra et al los HR reportados para mortalidad [en comparación con los controles] son: hidroxicloroquina HR 1,335; IC 95% 1,223-1,457; hidroxicloroquina con un macrólido HR 1,447; IC 95% 1,368-1,531, cloroquina HR 1,365; IC 95% 1,218-1,531 y cloroquina con macrólido HR 1,368; IC 95% 1,273-1,469), (b) gradiente dosis respuesta y (c) confusión residual, es decir si existe confianza en que hay factores que refuercen los resultados. Desde nuestro punto de vista, el estudio de Mehra M et al., no cumple ninguno de los 3 escenarios por lo cual la calidad de la evidencia obtenida en el presente artículo es baja.
  3. Si bien el estudio de Mehra M et al., incluyó 96.032 pacientes (en su mayoría de los Estados Unidos) no es una revisión sistemática con un meta-análisis por lo cual, al no incluir toda la información disponible, los resultados deben ser considerados parciales.
Por todo lo mencionado consideramos que la afirmación “olvidemos las cloroquinas” es cuando menos arriesgada y que “el elefante blanco tropezó, pero aún no sabemos si cayó” pues dosis menores tal vez pudieran ser protectoras y no estar asociadas a tantos efectos secundarios. También discrepamos con la frase “cada vez hay más evidencia que esperar pacientemente el resultado de estudios que nos den una luz “no experimental, sino real” de un tratamiento eficaz” pues lo que deseamos esperar pacientemente es la evidencia desde ensayos clínicos, que por definición son estudios experimentales.

Lo que sí compartimos enfáticamente es la frase “ante todo, debemos continuar haciendo lo que todos los profesionales de la salud, independientemente de su especialidad o categoría profesional, mejor han sabido hacer y que es lo único que de momento ha demostrado mejorar la supervivencia: asistencia correcta y temprana a estos pacientes con un soporte respiratorio adecuado”.

AUTORES:

Pablo Cardinal-Fernández, MD, PhD
Adjunto de la Unidad de Cuidados Intensivos, Grupo HM Hospitales. Madrid, España
Director Médico del Dpto Internacional del Grupo HM - Madrid, España
Profesor colaborador de la Universidad CEU-San Pablo - Madrid, España

Carlos Martín Saborido, MD, PhD
Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ) 
IP Research on Evidence and Decision Making Group (REDeM). 
Centro de educación superior Hygiea. UDIMA

José Aquino Esperanza M.D.
Centro de Investigación Biomedica en Red Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III.
Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT).
Universitat de Barcelona, Facultat de Medicina

Contacto: Dr. P. Cardinal-Fernández, pablocardinal@hotmail.com
©REMI, http://medicina-intensiva.com, Junio 2020.

BIBLIOGRAFÍA
  1. Mehra M, et al Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6.
  2. Rachel E Sherman 1, et al. Real-World Evidence - What Is It and What Can It Tell Us? N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2293-2297. doi: 10.1056/NEJMsb1609216
  3. Sección 5.1.1 Manual GRADE:  https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#h.3183vuv3ey12
  

REMI 2338. Cloroquinas, tampoco en profilaxis

ARTÍCULO ORIGINAL: A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala A...