REMI A2334-1. Cloroquinas: el elefante blanco que tropezó, pero aún no sabemos si cayó

Recientemente se comunicó en la Revista Electrónica de Medicina Intensiva (REMI) la interpretación del estudio observacional, prospectivo y multicéntrico denominado “Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. Mehra M et al (Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6) [1].
  
El autor del mencionado comentario titula su artículo como “Cloroquinas, la caída del elefante blanco” fundamentándolo en 1) el gran tamaño muestral del estudio, 2) los resultados, 3) los estudios previos y 4) en el hecho que la Organización Mundial de la Salud (OMS) haya suspendido el uso de estos medicamentos en los estudios que patrocinaba en base a los resultados de este estudio.
  
Desde nuestro punto de vista, el bien conducido y elegante estudio de Mehra M et. al. [1] tiene varias limitaciones, propias de los estudios “real-world data”, que nos hacen discrepar de la interpretación realizada del estudio. Entre las limitaciones del estudio original destacamos:
  • Las dosis medias diarias aplicadas (cloroquina: 765 m± 308 mg; hidroxicloroquina 596 ± 126 mg; cloroquina + macrólido 790 ± 320 mg e hidrocloroquina/macrólido 597± 128 mg) no están recomendadas por organismos internacionales como el Instituto Nacional de la Salud (NIH) de los Estados Unidos (“The Panel recommends against using high-dose chloroquine (600 mg twice daily for 10 days) for the treatment of COVID-19 (AI).- 12/05/2020) y no son las que habitualmente se usan en España (hidroxicloroquina 400 mg como dosis de carga y luego 200 mg cada 12 horas por 5 a 14 días).
  • Se excluyeron los pacientes cuyo tratamiento se inició durante la ventilación mecánica, lo cual podría implicar que se haya penalizado al grupo de pacientes más graves y que tal vez podrían obtener el mayor beneficio de la intervención.
  • El grupo control está conformado por los pacientes que no recibieron ni antimaláricos ni macrólidos ni remdesivir, pero pudieron haber recibido otras intervenciones con efecto pretendidamente antiviral. No se reporta el uso de otros medicamentos que pudieran ser confusores (como corticoides, inhibidores de la IL6, etc.).
Adicionalmente es importante destacar tres elementos:
  1. En los estudios “real-world data” como el de Mehra et al. la recopilación masiva de datos no responde a un objetivo pre-especificado, ni es organizada para responder a una hipótesis predefinida, por lo cual no poseen la rigurosidad para ser generadores de evidencia científica robusta [2]. Es decir, sus resultados siempre deben tomarse con cautela.
  2. Respecto a la calidad del estudio de Mehra M et al [3], el sistema de evaluación GRADE otorga una calificación de partida de “calidad de la evidencia baja” a todos los estudios observacionales [4], pudiendo aumentarse si se cumple alguno de los siguientes tres escenarios: (a) asociación fuerte o muy fuerte (en el estudio de Mehra et al los HR reportados para mortalidad [en comparación con los controles] son: hidroxicloroquina HR 1,335; IC 95% 1,223-1,457; hidroxicloroquina con un macrólido HR 1,447; IC 95% 1,368-1,531, cloroquina HR 1,365; IC 95% 1,218-1,531 y cloroquina con macrólido HR 1,368; IC 95% 1,273-1,469), (b) gradiente dosis respuesta y (c) confusión residual, es decir si existe confianza en que hay factores que refuercen los resultados. Desde nuestro punto de vista, el estudio de Mehra M et al., no cumple ninguno de los 3 escenarios por lo cual la calidad de la evidencia obtenida en el presente artículo es baja.
  3. Si bien el estudio de Mehra M et al., incluyó 96.032 pacientes (en su mayoría de los Estados Unidos) no es una revisión sistemática con un meta-análisis por lo cual, al no incluir toda la información disponible, los resultados deben ser considerados parciales.
Por todo lo mencionado consideramos que la afirmación “olvidemos las cloroquinas” es cuando menos arriesgada y que “el elefante blanco tropezó, pero aún no sabemos si cayó” pues dosis menores tal vez pudieran ser protectoras y no estar asociadas a tantos efectos secundarios. También discrepamos con la frase “cada vez hay más evidencia que esperar pacientemente el resultado de estudios que nos den una luz “no experimental, sino real” de un tratamiento eficaz” pues lo que deseamos esperar pacientemente es la evidencia desde ensayos clínicos, que por definición son estudios experimentales.

Lo que sí compartimos enfáticamente es la frase “ante todo, debemos continuar haciendo lo que todos los profesionales de la salud, independientemente de su especialidad o categoría profesional, mejor han sabido hacer y que es lo único que de momento ha demostrado mejorar la supervivencia: asistencia correcta y temprana a estos pacientes con un soporte respiratorio adecuado”.

AUTORES:

Pablo Cardinal-Fernández, MD, PhD
Adjunto de la Unidad de Cuidados Intensivos, Grupo HM Hospitales. Madrid, España
Director Médico del Dpto Internacional del Grupo HM - Madrid, España
Profesor colaborador de la Universidad CEU-San Pablo - Madrid, España

Carlos Martín Saborido, MD, PhD
Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ) 
IP Research on Evidence and Decision Making Group (REDeM). 
Centro de educación superior Hygiea. UDIMA

José Aquino Esperanza M.D.
Centro de Investigación Biomedica en Red Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III.
Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT).
Universitat de Barcelona, Facultat de Medicina

Contacto: Dr. P. Cardinal-Fernández, pablocardinal@hotmail.com
©REMI, http://medicina-intensiva.com, Junio 2020.

BIBLIOGRAFÍA
  1. Mehra M, et al Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6.
  2. Rachel E Sherman 1, et al. Real-World Evidence - What Is It and What Can It Tell Us? N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2293-2297. doi: 10.1056/NEJMsb1609216
  3. Sección 5.1.1 Manual GRADE:  https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#h.3183vuv3ey12
  

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