REMI A2349. Manejo en UCI de los pacientes COVID-19

Protocolo de actuación ante el paciente con infección por SARS-CoV-2 en situación crítica de los servicios de Medicina Intensiva de la Comunidad de Madrid. Versión 1, octubre 2020.
  
Autores: Grupo Coordinador de los Servicios de Medicina Intensiva de la Comunidad de Madrid, España. 

  

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REMI 2345. Hidroxicloroquina: fin del trayecto

ARTÍCULO ORIGINAL: Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, et al. [published online ahead of print, 2020 Jul 23]. N Engl J Med. 2020. [Resumen] [Artículos relacionados] [PDF]

   

INTRODUCCIÓN: La hidroxicloroquina ha sido el medicamento experimental más utilizado en la Covid-19. Los últimos estudios ponían en duda su eficacia. Presentamos el primer estudio aleatorizado de cierta envergadura.

   

RESUMEN: Ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, aleatorizado con grupo control pero no ciego realizado en Brasil. Se incluyeron 667 pacientes hospitalizados poco graves (hasta 4 litros de oxígeno) durante los meses de marzo a mayo y se asignaron aleatoriamente a tres grupos: hidroxicloroquina (400 mg cada 12 horas durante una semana), hidroxicloroquina más azitromicina (500 mg al día durante una semana) o tratamiento de soporte. El objetivo principal fue el estado clínico a día 15 en función de una escala ordinal del 1 (dado de alta y en domicilio) al 7 (fallecido). El tiempo medio entre el inicio de los síntomas y la aleatorización fue de 7 (5-9) días. Ninguno de los dos tratamientos afectó el desenlace principal ni ninguno de los secundarios. Hasta el 15% de los pacientes de los grupos con tratamiento presentó prolongación del intervalo QT.

  

COMENTARIO: Disponemos ya de suficiente evidencia en contra del uso de hidroxicloroquina con o sin azitromicina en esta enfermedad, ni como tratamiento ni como prevención [1]. A considerar la mayor incidencia de prolongación del QT, que aunque en este estudio no ha generado más arritmias malignas, seguramente sí ha ocasionado muertes súbitas no previstas en otros ámbitos. Se cierra de esta forma un círculo que se inició con un pequeño artículo muy publicitado en plena efervescencia de la crisis a favor del uso de esta combinación de medicamentos [2], que se tambaleó con varios estudios retrospectivos observacionales con polémica incluida [3, 4] y que se cae definitivamente al no confirmarse la hipótesis inicial en un estudio prospectivo y aleatorizado. Todo ello en menos de 6 meses. De cien a cero y en medio pacientes, no lo olvidemos.

  

Ferran Roche Campo.

Hospital Verge de la Cinta de Tortosa, Tarragona.

© REMI, http://medicina-intensiva.com. Agosto 2020.

  

ENLACES:

1. A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, et al. [published online ahead of print, 2020 Jun 3]. N Engl J Med. 2020. [PubMed] [PDF] [REMI 2338]
2. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Int J Antimicrob Agents. 2020;56(1):105949. [Pubmed] [PDF]
3. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. N Engl J Med. 2020;382(25):2411-2418. [Pubmed] [PDF]
4. RETRACTED: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. [published online ahead of print, 2020 May 22] [retracted in: Lancet. 2020 Jun 5;:null]. Lancet. 2020. [Pubmed] [REMI 2334] [REMI 2334-1] [REMI 2334-2]

BÚSQUEDA EN PUBMED:

• Enunciado: Hidroxicloquina en la Covid-19.
• Sintaxis: Hydroxychloroquine AND Covid-19.
• [Resultados]

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REMI 2344A. El tocilizumab, no indicado en la neumonía por COVID-19

Uno de los fármacos que se han utilizado en las infecciones graves por COVID-19 es el tocilizumab, inhibidor de la IL-6 empleado en el tratamiento de la artritis reumatoide, artritis juvenil, arteritis de Takayasu y síndrome de liberación de citoquinas, entre otras enfermedades. El objetivo del tratamiento era detener la cascada de mediadores inflamatorios a partir de la interleukina 6 que pueden jugar un papel en el deterioro clínico de los pacientes con esta infección vírica.

El 29 de julio pasado [1] se han comunicado por parte de la compañía patrocinadora los resultados del estudio COVACTA, primer ensayo clínico aleatorizado doble ciego en fase III, que compara de forma aleatoria tocilizumab con placebo (ambos añadidos al tratamiento estándar) en pacientes hospitalizados con neumonía grave por COVID-19. El objetivo principal del estudio es la mejoría clínica a las cuatro semanas, medido mediante una escala ordinal de siete puntos que incluye la necesidad de oxigenoterapia, el ingreso en la UCI y la necesidad de ventilación mecánica, y como objetivos secundarios también evaluados a las cuatro semanas la mortalidad, los días libres de ventilación mecánica, las sobreinfecciones y la duración de la estancia hospitalaria, entre otros.

El objetivo principal no presentó diferencias significativas ("mejoría clínica": P = 0,36; OR 1,19 (IC 95% 0,81-1,76). Tampoco hubo diferencias en la mortalidad (19,7% con tocilizumab y 19,4% con placebo; P = 0,94), o los días libres de ventilación mecánica (mediana de 22 días con tocilizumab y 16,5 días con placebo). Los pacientes tratados con tocilizumab recibieron el alta hospitalaria o estuvieron listos para el alta antes con tocilizumab (mediana de 20 días, frente a 28 días con placebo; [P = 0,03]). No hubo diferencias en la tasa de infecciones (38,3% con tocilizumab y 40,6% con placebo) ni de infecciones graves (21,0% con tocilizumab y 25,9% con placebo).

Aún hay en curso otros ensayos clínicos con tocilizumab, pero la evidencia después de conocerse los resultados del ensayo COVACTA indica que esta molécula no es efectiva en el tratamiento de la neumonía grave por COVID-19.

Unos días antes, el 23 de julio, se publicó una revisión sistemática que incluyó siete estudios retrospectivos [2], que tampoco encontró beneficio con tocilizumab.

La conclusión es clara: el tocilizumab no está indicado y por tanto no debe utilizarse fuera de ensayos clínicos.

Eduardo Palencia Herrejón
Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Agosto 2020.

ENLACES:

1. Nota informativa de Roche [Enlace] [PDF]
2. Lan SH, Lai CC, Huang HT, Chang SP, Lu LC, Hsueh PR. Tocilizumab for severe COVID-19: a systematic review and meta-analysis [published online ahead of print, 2020 Jul 23]. Int J Antimicrob Agents. 2020;106103. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.106103 [PubMed]

BÚSQUEDA EN PUBMED:

• Enunciado: Ensayos clínicos sobre tocilizumab en el COVID
• Sintaxis: tocilizumab covid clinical trial
• [Resultados]

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REMI 2338. Cloroquinas, tampoco en profilaxis

ARTÍCULO ORIGINAL: A Randomized Trial of Hydroxychloroquine as Postexposure Prophylaxis for Covid-19. Boulware DR, Pullen MF, Bangdiwala AS, Pastick KA, Lofgren SM, Okafor EC, Skipper CP, Nascene AA, Nicol MR, Abassi M, Engen NW, Cheng MP, LaBar D, Lother SA, MacKenzie LJ, Drobot G, Marten N, Zarychanski R, Kelly LE, Schwartz IS, McDonald EG, Rajasingham R, Lee TC, Hullsiek KH. N Engl J Med. 2020 Jun 3:NEJMoa2016638. [Resumen] [PDF] [Artículos relacionados]

  

INTRODUCCIÓN: Se ha descrito otra probable utilidad de la hidroxicloroquina en la “profilaxis” de personas con contacto de alto riesgo de pacientes con infección por SARS-CoV-2 [1]. En este contexto, este fármaco fue incluido en protocolos a nivel mundial como profilaxis a personal sanitario y enfermos de riesgo. Esta información fue incluso mediatizada por importantes personalidades mundiales. Lo peligroso de “esta profilaxis” es que la supuesta utilidad puede desplazar y restar importancia a medidas que realmente han demostrado eficacia como son el distanciamiento social, protocolos de bioseguridad y el correcto uso de los equipos de protección personal.

  

RESUMEN: Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego realizado en EEUU y Canadá y diseñado para evaluar la eficacia de la hidroxicloroquina en la profilaxis post exposición a personas con diagnóstico de COVID-19. Se incluyeron 820 participantes reclutados por redes sociales. El 88% refirieron exposición ocupacional o social de alto riesgo (sin usar mascarilla ni protector ocular) y el 12% riesgo moderado (usaron mascarilla, pero no protector ocular). Se incluyeron participantes con un intervalo de hasta 4 días desde la exposición y se aleatorizaron a recibir hidroxicloroquina (800 mg una vez, seguido de 600 mg en 6 a 8 horas y luego 600 mg diarios por 4 días) o placebo. En el grupo de intervención, el 12% (49/414) tuvieron síntomas compatibles o PCR confirmada para COVID-19 frente al 14% en el grupo placebo (58/407) P = 0,35. Se presentaron efectos adversos en el 40% en el grupo intervención y en el 17% de grupo placebo (P < 0,001), siendo principalmente molestias abdominales y neurológicas. Los autores concluyen que, en el presente estudio, dosis elevadas de hidroxicloroquina iniciadas hasta 4 días después de un contacto de riesgo, no evitan el desarrollo de enfermedad compatible con COVID-19.

  

COMENTARIO: Estudio con un diseño aceptable y con un advertido ajuste a las diferentes limitaciones que significa realizarlo en el contexto de una pandemia. Sesgos a considerar son el reclutamiento por redes sociales, el contar con un alto porcentaje de diagnóstico clínico para COVID-19 sin confirmación de PCR y sobre todo, el infra diagnóstico en los grupos a consecuencia de que muchos de los participantes pudieron tener enfermedad asintomática. Sin embargo, nuevamente tenemos resultados negativos con este medicamento. A pesar de las grandes limitaciones y críticas a todos los estudios recientemente publicados en revistas de alto impacto, ningún estudio ha podido concluir nada positivo, más bien al contrario [2, 3]. ¿Entonces, debemos seguir prescribiendo este medicamento? Estamos de acuerdo en que tenemos que esperar pacientemente estudios experimentales con farmacovigilancia y con aprobación de comités de ética que garanticen su correcto diseño [4]. Pero discrepamos rotundamente con la “universalización del experimento”, con el uso de un fármaco que no es seguro [5] y con la prescripción sin la vigilancia ni controles necesarios bajo el lema “porque se están estudiando”. Nos sentimos obligados a continuar insistiendo en la responsabilidad de la prescripción, en el “menos es más” y en el “hagamos y obsesionémonos en lo que hasta el momento demuestra que funciona”. Dejemos que sean los estudios controlados y “no la costumbre universal” los que tal vez mañana nos hagan cambiar nuestra posición y práctica clínica. 

     

Hernan Aguirre-Bermeo

Servicio de Medicina intensiva. Hospital Santa Inés, Cuenca, Ecuador.

© REMI, http://medicina-intensiva.com. Junio 2020.

      

ENLACES:

1. Hydroxychloroquine prophylaxis for COVID-19 contacts in India. Rathi S, Ish P, Kalantri A, Kalantri S. Lancet Infect Dis 2020. [PubMed] [Texto Completo]
2. Cloroquinas, la caida del elefante blanco. Aguirre-Bermeo H. REMI 2020; 20(6): 2334. [Enlace].
3. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. Geleris J, Sun Y, Platt J, Zucker J, Baldwin M, Hripcsak G, Labella A, Manson DK, Kubin C, Barr RG, Sobieszczyk ME, Schluger NW. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2411-2418. [Enlace] [Texto Completo]. 
4. Cloroquinas: el elefante blanco que tropezó pero no sabemos si cayó. Cardinal-Fernández P, Martín-Saborido C, Aquino-Esperanza J. REMI 2020; 20(6): A2334-1. [Enlace].
5. Hydroxychloroquine pharmacokinetic in COVID-19 critically ill patients: an observational cohort study. Painvin B, Guillot P, Verdier MC, Gacouin A, Maamar A. Intensive Care Med. 2020 Jun 8:1-2. [PubMed] [Texto Completo].

BÚSQUEDA EN PUBMED:

• Enunciado: Estudio aleatorizado sobre la hidroxicloroquina en la profilaxis post exposición a COVID-19.
• Sintaxis: Hydroxychloroquine AND Postexposure AND Prophylaxis AND COVID-19.
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REMI 2335. Remdesivir en pacientes con Covid-19: sí, pero no

TÍTULO ORIGINAL: Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Preliminary Report. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. N Engl J Med. 2020; NEJMoa2007764. [PubMed] [PDF]

  

INTRODUCCIÓN: Remdesivir es un inhibidor de la RNA polimerasa con actividad in vitro anti SARS-CoV-2 y eficacia en modelos animales. El objetivo de este estudio fue evaluar su eficacia en pacientes con Covid-19.

  

RESULTADOS: Ensayo clínico multicéntrico internacional, aleatorizado y doble ciego. Se incluyeron 1.050 pacientes hospitalizados por Covid-19 e infiltrados en la radiografía, saturación basal de oxígeno < 94% o necesidad de oxígeno y aquellos con ventilación mecánica (VM). Se excluyeron pacientes con insuficiencia renal (no se especifica el grado). El grupo intervención recibió remdesivir intravenoso durante 10 días y el grupo control un placebo también intravenoso. El objetivo principal fue la recuperación clínica evaluada por el tiempo de estancia en el hospital. El estudio fue detenido precozmente por el comité de seguimiento al observar resultados favorables. Los pacientes del grupo remdesivir se recuperaron significativamente antes que el grupo control (11 días frente 15 días) y presentaron una tendencia a menor mortalidad a día 14 (7% frente 12%), sin presentar mayor incidencia de efectos secundarios. En el análisis predefinido según gravedad, estas diferencias fueron debidas fundamentalmente al grupo que precisó oxigenoterapia estándar (no se especifica la dosis). En los grupos de pacientes más graves no se observaron diferencias.

  

COMENTARIO: Primer estudio aleatorizado de calidad que muestra un resultado positivo, aunque modesto. La principal limitación es su detención precoz. Recordar que la farmacéutica es americana y que EEUU es el país con mayor mortalidad, por lo que seguro que ha habido presiones en la toma de decisiones. Dado que los tratamientos que se están probando no van dirigidos a bloquear el receptor ACE2 que debería ser la verdadera diana terapéutica [1], me temo que difícilmente conseguiremos mejores resultados. ¿Desde el punto de visto práctico, qué aporta este estudio? Lo lógico sería decir que acorta la sintomatología en pacientes con gravedad intermedia, en la línea de otro estudio ya comentado [2] y que por lo tanto está bien, pero como con este medicamento ha habido tanto ruido mediático, ya no sabes qué pensar. La misma revista publica pocos días después un estudio abierto de fase 3 y realizado por la propia farmacéutica, donde comparan su administración durante 5 días frente a 10 días. Los autores concluyen que 5 días es igual de eficaz [3]; ¿raro, no? ¿Qué necesidad tiene ahora la farmacéutica de publicar este estudio? El estudio no es aleatorizado, por lo que es difícil extraer conclusiones, pero lo cierto es que los pacientes tratados durante 10 días presentan más fracaso renal grave. Da la sensación como si la propia farmacéutica quisiera curarse en salud y autoprotegerse. ¿Hay que dar remdesivir en el hospital? Quizás sí, en pacientes que precisan oxigenoterapia estándar –traduce enfermedad con suficiente carga viral para que el medicamento actúe pero al mismo tiempo, poco evolucionada- con función renal normal y sólo durante 5 días. ¿Hay que dar remdesivir en la UCI? No hay datos que apoyen su uso en pacientes con alto flujo o ventilación mecánica, probablemente porque en estos casos ya prevalece el componente inflamatorio al viral. A día de hoy y en pacientes graves, evitemos medicamentos no probados fuera de ensayos clínicos, sigamos haciendo lo que ya sabemos que funciona y sólo con esto y un poco de paciencia, conseguiremos supervivencias similares a las de cualquier otro SDRA [4].

  

Ferran Roche Campo

Hospital Verge de la Cinta, Tortosa, Tarragona.

© REMI, http://medicina-intensiva.com. Junio 2020.

ENLACES:

1. Angiotensin-Converting Enzyme 2: SARS-CoV-2 Receptor and Regulator of the Renin-Angiotensin System: Celebrating the 20th Anniversary of the Discovery of ACE2. Gheblawi M, Wang K, Viveiros A, et al. Circ Res. 2020; 126(10):1456-1474. [PubMed] [PDF]
2. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Lancet. 2020; 395(10236):1569-1578.  [PubMed] [PDF] [REMI]
3. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. N Engl J Med. 2020;10.1056/NEJMoa2015301. [PubMed] [PDF]
4. Epidemiology, Patterns of Care, and Mortality for Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome in Intensive Care Units in 50 Countries. Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al. JAMA. 2016;315(8):788-800. [PubMed] [JAMA]

BÚSQUEDA EN PUBMED:

• Enunciado: Remdesivir en pacientes con Covid-19
• Sintaxis: Remdesivir AND Covid-19
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REMI A2334-2. Cloroquinas para el COVID-19: el elefante en la cacharrería

COVID-19, la infección por el coronavirus SARS-CoV-2, está siendo la pandemia más grave que ha soportado la humanidad en los últimos 100 años, y es una incógnita cuál va a ser su comportamiento en el futuro. Lo que sí sabemos es que, a fecha de 4 de junio, ha infectado a 6.598.676 personas en todo el mundo y se ha cobrado 393.509 vidas (datos proporcionados por la Universidad John Hopkins de Estados Unidos de América en https://coronavirus.jhu.edu/map.html). Los sistemas sanitarios de los distintos países más afectados se han visto desbordados, uno tras otro, por la avalancha de pacientes, muchos de ellos en situación crítica. Desde su aparición en China la pandemia ha ido "barriendo" países en dirección oeste, afectando de manera irregular distintas áreas geográficas, por causas todavía no aclaradas.

  

Hemos tenido que enfrentarnos a esta situación sin disponer de ningún tratamiento de eficacia probada; con el conocimiento que se ha ido generando en las últimas semanas sobre la marcha (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/sars-cov-2/) se han propuesto y utilizado distintas terapias con efectos antivirales, antiinflamatorios o anticoagulantes, a menudo de forma simultánea o secuencial, lo que dificulta la evaluación de sus resultados, y siempre sin ninguna evidencia firme de su eficacia y seguridad. Los ensayos clínicos están ahora en fase de diseño o empezando a incluir pacientes y analizar resultados, en un momento en que en muchas áreas el reclutamiento empieza a ser complicado por estar remitiendo la pandemia.

  

Después de abandonarse el lopinavir-ritonavir quizá prematuramente tras una publicación en el New England Journal of Medicine que no demostraba eficacia pero dejaba una duda razonable sobre la misma (nunca un estudio realizado exclusivamente en China y además llevado a cabo en un solo hospital había tenido una influencia tan grande sobre la práctica clínica en Occidente) [1], las opciones terapéuticas principalmente empleadas como antivirales en nuestro medio han sido hidroxicloroquina, sola o asociada a azitromicina, y remdesivir, este último de manera mucho más restringida al tratarse de una indicación de uso compasivo. El principal estudio en que se han basado los proponentes de la hidroxicloroquina, asociada en algunos casos a azitromicina [2] incluyó solo 20 pacientes, no tuvo grupo control, y no aportaba ningún beneficio clínico relevante, pero en un momento de enorme presión asistencial y necesidad psicológica de confiar en algún tratamiento se asumió su eficacia con actitud totalmente acrítica, pasando a formar parte del tratamiento estándar en muchos protocolos hospitalarios.

   

Hasta que, coincidiendo con un momento en el que parece que remite la pandemia en algunos países como el nuestro (no así en el hemisferio sur y el continente americano), un estudio observacional de gran tamaño [3], comentado recientemente en REMI [4], no solo no encuentra evidencia de efectividad de las cloroquinas, con o sin azitromicina, sino que también encuentra que su uso se asocia a mayor mortalidad (sin que sea demostrable si esa asociación indica una relación causa-efecto). Los resultados de este estudio han hecho abandonar este tratamiento e incluso se han interrumpido los ensayos clínicos en curso en que se estudiaban estos fármacos.

Las limitaciones metodológicas de un estudio de estas características son obvias, y han sido señaladas certeramente en una réplica también publicada en REMI [5], aún sin entrar en las dudas que se han planteado acerca de la ética de la conducción del estudio y la credibilidad de los datos que aporta, que han conducido a la retractación del estudio.

Conviene recordar en este punto que para que un medicamento se considere indicado debe haber mostrado algún beneficio clínico relevante para el paciente, al menos con algún grado razonable de certeza, y en el caso de la hidroxicloroquina nunca ha sido así; la entrada de la hidroxicloroquina en el arsenal terapéutico para el COVID-19 fue como la del elefante en la cacharrería; ahora el elefante se ha ido y quedan los destrozos; dejémosle marchar. El estudio ahora retractado, al margen de sus resultados concretos y de su validez, supone una llamada de atención muy seria contra el uso a gran escala de fármacos de eficacia no probada, especialmente en pacientes graves. No lo volvamos a hacer así.

Eduardo Palencia Herrejón
Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid
©REMI, http://medicina-intensiva.com. Junio 2020.

ENLACES:

1. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. N Engl J Med. 2020 Mar 18. [Resumen]
2. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain M, Brouqui P, Raoulta D. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. [PubMed] [Texto completo]
3. Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID 19: A Multinational Registry Analysis. Mehra M, Desai S, Ruschitzka F, Patel A. Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6. [Resumen]
4. Cloroquinas, la caída del elefante blanco. Roche Campo F. REMI 2020; 20(6): 2334. [Enlace]
5. Cloroquinas: el elefante blanco que tropezó pero no sabemos si cayó. Cardinal-Fernández P, Martín-Saborido C, Aquino-Esperanza J. REMI 2020; 20(6): A2334-1. [Enlace]

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REMI A2334-1. Cloroquinas: el elefante blanco que tropezó, pero aún no sabemos si cayó

Recientemente se comunicó en la Revista Electrónica de Medicina Intensiva (REMI) la interpretación del estudio observacional, prospectivo y multicéntrico denominado “Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. Mehra M et al (Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6) [1].

  

El autor del mencionado comentario titula su artículo como “Cloroquinas, la caída del elefante blanco” fundamentándolo en 1) el gran tamaño muestral del estudio, 2) los resultados, 3) los estudios previos y 4) en el hecho que la Organización Mundial de la Salud (OMS) haya suspendido el uso de estos medicamentos en los estudios que patrocinaba en base a los resultados de este estudio.

  

Desde nuestro punto de vista, el bien conducido y elegante estudio de Mehra M et. al. [1] tiene varias limitaciones, propias de los estudios “real-world data”, que nos hacen discrepar de la interpretación realizada del estudio. Entre las limitaciones del estudio original destacamos:

• Las dosis medias diarias aplicadas (cloroquina: 765 m± 308 mg; hidroxicloroquina 596 ± 126 mg; cloroquina + macrólido 790 ± 320 mg e hidrocloroquina/macrólido 597± 128 mg) no están recomendadas por organismos internacionales como el Instituto Nacional de la Salud (NIH) de los Estados Unidos (“The Panel recommends against using high-dose chloroquine (600 mg twice daily for 10 days) for the treatment of COVID-19 (AI).- 12/05/2020) y no son las que habitualmente se usan en España (hidroxicloroquina 400 mg como dosis de carga y luego 200 mg cada 12 horas por 5 a 14 días).
• Se excluyeron los pacientes cuyo tratamiento se inició durante la ventilación mecánica, lo cual podría implicar que se haya penalizado al grupo de pacientes más graves y que tal vez podrían obtener el mayor beneficio de la intervención.
• El grupo control está conformado por los pacientes que no recibieron ni antimaláricos ni macrólidos ni remdesivir, pero pudieron haber recibido otras intervenciones con efecto pretendidamente antiviral. No se reporta el uso de otros medicamentos que pudieran ser confusores (como corticoides, inhibidores de la IL6, etc.).

Adicionalmente es importante destacar tres elementos:

1. En los estudios “real-world data” como el de Mehra et al. la recopilación masiva de datos no responde a un objetivo pre-especificado, ni es organizada para responder a una hipótesis predefinida, por lo cual no poseen la rigurosidad para ser generadores de evidencia científica robusta [2]. Es decir, sus resultados siempre deben tomarse con cautela.
2. Respecto a la calidad del estudio de Mehra M et al [3], el sistema de evaluación GRADE otorga una calificación de partida de “calidad de la evidencia baja” a todos los estudios observacionales [4], pudiendo aumentarse si se cumple alguno de los siguientes tres escenarios: (a) asociación fuerte o muy fuerte (en el estudio de Mehra et al los HR reportados para mortalidad [en comparación con los controles] son: hidroxicloroquina HR 1,335; IC 95% 1,223-1,457; hidroxicloroquina con un macrólido HR 1,447; IC 95% 1,368-1,531, cloroquina HR 1,365; IC 95% 1,218-1,531 y cloroquina con macrólido HR 1,368; IC 95% 1,273-1,469), (b) gradiente dosis respuesta y (c) confusión residual, es decir si existe confianza en que hay factores que refuercen los resultados. Desde nuestro punto de vista, el estudio de Mehra M et al., no cumple ninguno de los 3 escenarios por lo cual la calidad de la evidencia obtenida en el presente artículo es baja.
3. Si bien el estudio de Mehra M et al., incluyó 96.032 pacientes (en su mayoría de los Estados Unidos) no es una revisión sistemática con un meta-análisis por lo cual, al no incluir toda la información disponible, los resultados deben ser considerados parciales.

Por todo lo mencionado consideramos que la afirmación “olvidemos las cloroquinas” es cuando menos arriesgada y que “el elefante blanco tropezó, pero aún no sabemos si cayó” pues dosis menores tal vez pudieran ser protectoras y no estar asociadas a tantos efectos secundarios. También discrepamos con la frase “cada vez hay más evidencia que esperar pacientemente el resultado de estudios que nos den una luz “no experimental, sino real” de un tratamiento eficaz” pues lo que deseamos esperar pacientemente es la evidencia desde ensayos clínicos, que por definición son estudios experimentales.

Lo que sí compartimos enfáticamente es la frase “ante todo, debemos continuar haciendo lo que todos los profesionales de la salud, independientemente de su especialidad o categoría profesional, mejor han sabido hacer y que es lo único que de momento ha demostrado mejorar la supervivencia: asistencia correcta y temprana a estos pacientes con un soporte respiratorio adecuado”.

AUTORES:

Pablo Cardinal-Fernández, MD, PhD

Adjunto de la Unidad de Cuidados Intensivos, Grupo HM Hospitales. Madrid, España

Director Médico del Dpto Internacional del Grupo HM - Madrid, España

Profesor colaborador de la Universidad CEU-San Pablo - Madrid, España

Carlos Martín Saborido, MD, PhD

Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ) 

IP Research on Evidence and Decision Making Group (REDeM). 

Centro de educación superior Hygiea. UDIMA

José Aquino Esperanza M.D.

Centro de Investigación Biomedica en Red Enfermedades Respiratorias (CIBERES), Instituto de Salud Carlos III.

Institut d’Investigació i Innovació Parc Taulí (I3PT).

Universitat de Barcelona, Facultat de Medicina

Contacto: Dr. P. Cardinal-Fernández, pablocardinal@hotmail.com
©REMI, http://medicina-intensiva.com, Junio 2020.

BIBLIOGRAFÍA

1. Mehra M, et al Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6.
2. Rachel E Sherman 1, et al. Real-World Evidence - What Is It and What Can It Tell Us? N Engl J Med. 2016 Dec 8;375(23):2293-2297. doi: 10.1056/NEJMsb1609216
3. Sección 5.1.1 Manual GRADE:  https://gdt.gradepro.org/app/handbook/handbook.html#h.3183vuv3ey12

  

REMI 2334. Cloroquinas, la caída del elefante blanco

ARTÍCULO ORIGINAL: Hydroxychloroquine or Chloroquine With or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis. Mehra M, Desai S, Ruschitzka F, Patel A. Lancet. 2020 May 22;S0140-6736(20)31180-6. [Resumen] [Artículos relacionados]

INTRODUCCIÓN: En esta pandemia por COVID-19 se han usado múltiples tratamientos experimentales. La cloroquina y su derivado la hidroxicloroquina se presentaban como una opción en el tratamiento basándose en estudios in vitro e in vivo (disminuyendo la carga viral en faringe), pero sin demostrar claros efectos en los resultados clínicos [1]. En este contexto, estos fármacos fueron incluidos en la mayoría de protocolos a nivel mundial con un uso generalizado y tal vez desproporcionado. Esto llegó incluso a generar alarmas en las reservas de estos medicamentos causando efectos colaterales en el tratamiento de patologías en las que realmente está demostrado su uso.

RESUMEN: Estudio multicéntrico observacional que registró a 96.000 pacientes en 670 hospitales de todos los continentes. El estudio incluyó a todos los pacientes con resultado PCR positivo para SARS-CoV-2 en los que se utilizó de manera temprana (primeras 48 horas) uno de los 4 tratamientos estudiados (cloroquina sola, cloroquina más macrólido, hidroxicloroquina sola o hidroxicloroquina más macrólido). Estos grupos se compararon con un grupo control en el cual no se utilizó ninguno de estos fármacos. Se excluyeron aquellos pacientes con más de 48 horas de diagnóstico, en ventilación mecánica o en tratamiento con remdesivir. Tras el análisis y control de factores de confusión, este estudio demostró un aumento significativo de la aparición de arritmias ventriculares y de la mortalidad al utilizar cualquiera de los regímenes terapéuticos estudiados frente al grupo de control (sin tratamiento). Los autores concluyeron que el uso de las cloroquinas solas o junto a un macrólido no evidencia ningún beneficio clínico en términos de supervivencia en el tratamiento del COVID-19.

COMENTARIO: Aceptando las limitaciones de un estudio observacional con posibles factores de confusión, el presente estudio incluye una muestra de pacientes muy grande y evidencia resultados claros. Si además consideramos que estudios previos ya han puesto en duda la eficacia de las cloroquinas [2, 3], el mensaje a día de hoy es claro, “olvidemos las cloroquinas”. De hecho, como corresponde, la Organización Mundial de la Salud ya ha suspendido el uso de estos medicamentos en los estudios en los que aún se estaban utilizando. Tiempos de reflexión. Cada vez hay más evidencia que esperar pacientemente el resultado de estudios que nos den una luz “no experimental, sino real” de un tratamiento eficaz, es la mejor de las estrategias en la fase aguda de la pandemia. El “menos es más” gana al “algo hay que ponerle”. Ante todo, debemos continuar haciendo lo que todos los profesionales de la salud, independientemente de su especialidad o categoría profesional, mejor han sabido hacer y que es lo único que de momento ha demostrado mejorar la supervivencia: “asistencia correcta y temprana a estos pacientes con un soporte respiratorio adecuado”.

Hernan Aguirre-Bermeo
Servicio de Medicina intensiva. Hospital Santa Inés, Cuenca, Ecuador.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Mayo 2020.

ENLACES:

1. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, Doudier B, Courjon J, Giordanengo V, Vieira VE, Dupont HT, Honoré S, Colson P, Chabrière E, La Scola B, Rolain M, Brouqui P, Raoulta D. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. [PubMed] [Texto completo]
2. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. Rosenberg E, Dufort E, Udo T, Wilberschied L, Kumar J, Tesoriero J, Weinberg P, Kirkwood J, Muse A, DeHovitz J , Blog DS, Hutton B, Holtgrave DR, Zucker HA. JAMA. 2020 May 11;e208630. [PubMed].
3. No evidence of rapid antiviral clearance or clinical benefit with the combination of hydroxychloroquine and azithromycin in patients with severe COVID-19 infection. Molina JM, Delaugerre C, Le Goff J, Mela-Lima B, Ponscarme D, Goldwirt L, De Castro N. Med Mal Infect 2020 Jun;50(4):384. [PubMed] [Texto completo]

BÚSQUEDA EN PUBMED:

• Enunciado: Hidroxicloroquina o Cloroquina con o sin un macrólido para el tratamiento de COVID-19. Análisis de un registro Multinacional.
• Síntaxis: Hydroxychloroquine AND Chloroquine AND Macrolide AND COVID-19.
• [Resultados]

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REMI 2333. Remdesivir en pacientes con COVID-19

ARTÍCULO ORIGINAL: Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Y Wang, D Zhang, G Du, R Du, J Zhao, Y Jin, S Fu, L Gao, Z Cheng, Q Lu, Y Hu, G Luo, K Wang, Y Lu, H Li, S Wang, S Ruan, C Yang, C Mei, Y Wang, D Ding, F Wu, X Tang, X Ye, Y Ye, B Liu, J Yang, W Yin, A Wang, G Fan, F Zhou, Z Liu, X Gu, J Xu, L Shang, Y Zhang, L Cao, T Guo, Y Wan, H Qin, Y Jiang, T Jaki, F G Hayden, P W Horby, B Cao, C Wang. Lancet 2020. Published Online 29/04. [Enlace]

  

INTRODUCCIÓN: El remdesivir es un antivírico diseñado inicialmente para combatir el virus del Ébola, pero no obtuvo los resultados clínicos esperados [1]. Su uso se ha redirigido hacia el SARS-CoV-2, basándose en estudios in vitro e in vivo sobre otros coronavirus como el MERS-CoV y SARS-CoV 1 [2]. El objetivo de este estudio fue evaluar su eficacia en pacientes con una infección grave por SARS-CoV-2.

  

RESUMEN: Estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado y doble ciego, realizado en 10 hospitales de Wuhan (China). Se incluyeron pacientes con neumopatía, saturación de oxígeno < 94% o PaO2/FiO2 < 300 con aire ambiente y menos de 12 días de sintomatología. Se aleatorizaron con una ratio intervención/placebo de 2:1 y una estratificación según el soporte ventilatorio. El grupo intervención recibió 100 mg de remdesivir intravenoso durante 10 días y el grupo control un placebo también intravenoso. El objetivo principal fue el tiempo necesario para mostrar una mejoría clínica disminuyendo al menos dos puntos en una escala ordinal de 6 puntos predefinidos. A pesar de que estaba prevista la inclusión de 450 pacientes, el estudio tuvo que suspenderse prematuramente al controlarse la epidemia. Finalmente se incluyeron 237 pacientes (158 en el grupo remdesivir y 79 en el grupo control), con menos del 1% intubados en el momento de la inclusión. El estudio no muestra diferencias significativas respecto el tiempo de mejora clínica entre los dos grupos (21 días en el grupo remdesivir frente 23 días en el grupo control). El porcentaje de pacientes intubados y la mortalidad también fue similar (7% frente 13% y 13% frente 14%).

  

COMENTARIO: Se trata del primer estudio de calidad con remdesivir en Covid-19. Las principales limitaciones son su terminación precoz, el uso concomitante de otras medicaciones de eficacia no probada (lopinavir-ritonavir, interferón, corticoides), que dificulta la interpretación del efecto aislado de remdesivir y su administración tardía (más de 10 días del inicio de los síntomas en más del 50% de los pacientes). Al igual que en el estudio negativo del lopinavir-ritonavir [3], los resultados de los subanálisis muestran una mejor eficacia del medicamento a mayor precocidad de administración, cuando la carga viral es más elevada. Por lo tanto, en este estudio, remdesivir no mejora la respuesta clínica de pacientes con Covid-19 moderado. Hay otros estudios en curso con este medicamento que nos permitirán definir mejor su papel [4]. Hasta entonces, calma en Wall Street.

  

Ferran Roche Campo

Hospital Verge de la Cinta, Tortosa, Tarragona.

© REMI, http://medicina-intensiva.com. Mayo 2020.

  

ENLACES:

1. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, Tshiani Mbaya O, Proschan M, Mukadi D, Lusakibanza Manzo M, Nzolo D, Tshomba Oloma A, Ibanda A, Ali R, Coulibaly S, Levine AC, Grais R, Diaz J, Lane HC, Muyembe-Tamfum JJ; PALM Writing Group, Sivahera B, Camara M, Kojan R, Walker R, Dighero-Kemp B, Cao H, Mukumbayi P, Mbala-Kingebeni P, Ahuka S, Albert S, Bonnett T, Crozier I, Duvenhage M, Proffitt C, Teitelbaum M, Moench T, Aboulhab J, Barrett K, Cahill K, Cone K, Eckes R, Hensley L, Herpin B, Higgs E, Ledgerwood J, Pierson J, Smolskis M, Sow Y, Tierney J, Sivapalasingam S, Holman W, Gettinger N, Vallée D, Nordwall J; PALM Consortium Study Team. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. [PubMed]
2. Remdesivir, the antiviral hope against SARS-CoV-2. Reina J. Rev Esp Quimioter. 2020 Apr 1.  [PubMed] [PDF]
3. Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. Cao B, Wang Y, Wen D, Liu W, Wang J, Fan G, Ruan L, Song B, Cai Y, Wei M, Li X, Xia J, Chen N, Xiang J, Yu T, Bai T, Xie X, Zhang L, Li C, Yuan Y, Chen H, Li H, Huang H, Tu S, Gong F, Liu Y, Wei Y, Dong C, Zhou F, Gu X, Xu J, Liu Z, Zhang Y, Li H, Shang L, Wang K, Li K, Zhou X, Dong X, Qu Z, Lu S, Hu X, Ruan S, Luo S, Wu J, Peng L, Cheng F, Pan L, Zou J, Jia C, Wang J, Liu X, Wang S, Wu X, Ge Q, He J, Zhan H, Qiu F, Guo L, Huang C, Jaki T, Hayden FG, Horby PW, Zhang D, Wang C. A N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1787-1799. [PDF] [REMI 2326]
4. Covid-19: Remdesivir is helpful but not a wonder drug, say researchers. Mahase E. BMJ. 2020 May 1;369:m1798. [PubMed] [PDF]

BÚSQUEDA EN PUBMED:

• Enunciado: Remdesivir en paciente con Covid-19 grave
• Sintaxis: Remdesivir AND Covid-19
• [Resultados]

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