A195. Ensayos clínicos sobre el tratamiento del SDRA

Artículo original: Tonelli AR, Zein J, Adams J, Ioannidis JPA. Effects of interventions on survival in acute respiratory distress syndrome: an umbrella review of 159 published randomized trials and 29 meta-analyses. Intensive Care Med 2014; 40: 769-787. [Resumen] [Artículos relacionados]
      
Descripción del trabajo
       
Este exhaustivo trabajo revisa todos los ensayos controlados y todos los metaanálisis (en lengua inglesa), relativos a intervenciones sobre pacientes adultos con síndrome de distress respiratorio agudo (SDRA), en los que se describa de una u otra manera el desenlace clínico de mortalidad. Se excluyen por tanto del análisis los trabajos en neonatos o niños, los trabajos que no refieren o describen la mortalidad, los trabajos relativos a maniobras aisladas de corta duración o los trabajos centrados en prevención del SDRA. También se excluyen los trabajos sobre SDRA postraumático o secundario a inhalación.
      
Se consideran válidos todos los estudios, independientemente de los cambios que la definición del síndrome ha experimentado, incluyéndose trabajos de los últimos 20 años (hasta julio de 2013).
      
De un total de 159 ensayos publicados, cumplen el requisito de comunicar la mortalidad 93 de ellos, que agrupan un total de 20.671 pacientes. 
      
Cuarenta y cuatro de estos ensayos estudian la mortalidad como objetivo primario (14.426 pacientes), y otros 49 estudios comunican la mortalidad, ya sea como objetivo secundario (31 ensayos con 5.231 pacientes) o como información adicional descrita en el trabajo (18 ensayos con 1.014 pacientes). Aunque el tamaño muestral de todos estos estudios es muy variable, la mediana es de 99 pacientes por estudio, de tal forma que sólo en 21 ensayos al menos uno de los grupos tiene una mortalidad mayor de 50 casos.
       
Globalmente, se aprecia una diferencia estadísticamente significativa (en términos de mortalidad), a favor de la intervención, en 8 estudios:
  • Dos estudios de ventilación en decúbito prono [el estudio multicéntrico PROSEVA [1] en pacientes con SDRA grave (recientemente publicado, con 456 pacientes), y el de Mancebo y col. de 2006 [2] con 136 pacientes, en el que la posición supina se mostró como un factor de riesgo independiente de mortalidad].
  • Un estudio con cisatracurio (el estudio de Papazian y col. [3] de 2010 sobre el uso de relajación neuromuscular continua en las primeras 48 horas de soporte ventilatorio, con 340 pacientes).
  • Un estudio con nivel alto de PEEP y volúmenes corrientes bajos (el estudio Acute Respiratory Insufficiency: España Study (Aries) de 2006 [4] con unos 50 pacientes en cada rama).
  • Dos estudios con volúmenes corrientes bajos (el estudio inicial de Amato y col. [5] de 1998 con unos 25 pacientes en cada rama y el estudio clásico a gran escala del ARDS Network [6] de 2000).
  • Un estudio con ventilación en presión control (el estudio sobre 79 pacientes del Spanish Lung Failure Collaborative Group [7], publicado en 2000).
  • Un estudio con metil-prednisolona (el pequeño pero clásico estudio sobre 24 pacientes de Meduri y col. [8], publicado en 1998).
Cuando se analizan sólo los estudios que incluyen más de 50 muertes en alguno de los brazos (considerados estudios "a gran escala"), se aprecian diferencias significativas en términos de mortalidad en sólo tres trabajos: uno de ventilación con volúmenes corrientes bajos (el del ARDS Network con 861 pacientes), uno con ventilación en decúbito prono (el PROSEVA con unos 230 pacientes en cada rama), y uno con cisatracurio en la fase inicial de la enfermedad (el de Papazian con 340 pacientes).
      
De entre todos los metaanálisis publicados, son válidos para la revisión 29 de ellos, que exploran las siguientes intervenciones: ventilación con volúmenes corrientes bajos, ventilación en decúbito prono, ventilación con PEEP alta, ventilación de alta frecuencia, ventilación no invasiva, óxido nítrico inhalado, surfactante exógeno, corticoides, cisatracurio, agonistas beta2 inhalados, dietas inmunomoduladoras y el inhibidor de la elastasa sivelastat.
      
Se identifican como maniobras que reducen de forma significativa la mortalidad las siguientes:
  • Ventilación con volúmenes corrientes bajos (en los tres metaanálisis realizados)
  • Ventilación de alta frecuencia (en un único metaanálisis realizado)
  • Nivel alto de PEEP (en tres de seis metaanálisis realizados)
  • Cisatracurio (en un único metaanálisis realizado)
  • Nutrición inmunomoduladora (en los dos metaanálisis realizados)
Cuando se analizan estos metaanálisis, se aprecia:
      
Todos los metaanálisis sobre volúmenes corrientes bajos muestran una tendencia pequeña pero significativa a una menor mortalidad, aunque en uno de ellos esta diferencia sólo es significativa en el subgrupo que fue comparado con un control en que el volumen corriente/presión meseta fueron especialmente altos.
  • Al metaanálisis sobre ventilación de alta frecuencia siguieron posteriormente dos ensayos [9, 10], cada uno de ellos de tamaño mayor que el propio metaanálisis, que demostraron bien una ausencia de beneficio (riesgo relativo 1,02), bien un aumento del riesgo de muerte (riesgo relativo 1,33).
  • En los metaanálisis existentes sobre el empleo de PEEP alta se observa que la significación estadística en términos de mortalidad se pierde cuando los niveles diferentes de PEEP se aplican sobre pacientes ventilados sistemáticamente con volúmenes corrientes bajos. Sólo parece apreciarse un beneficio neto en términos de supervivencia, independientemente del volumen corriente empleado, en los pacientes con las formas más graves de SDRA.
  • El metaanálisis sobre empleo de cistracurio, aunque mostró un beneficio estadísticamente significativo, está limitado por estar realizado sobre tres ensayos del mismo grupo de investigadores sobre un total de 431 pacientes, siendo uno sólo de los estudios el citado de Papazian con 340 pacientes.
  • Dos metaanálisis sobre tres ensayos con dietas inmunomoduladoras mostraron beneficios que no se sostenían en el tiempo cuando se analizaban los resultados más allá de los 28 días.
  • En tres de los cinco metaanálisis sobre ventilación en decúbito prono se aprecia una reducción significativa de la mortalidad en el subgrupo de pacientes con hipoxemia más grave. En un ensayo controlado posterior a estos metaanálisis se confirma este hallazgo [1]. 
Los autores concluyen:
  1. La evidencia disponible demuestra que las maniobras que disminuyen la mortalidad en el SDRA, son la ventilación con volúmenes corrientes bajos en todo los pacientes, y la ventilación en decúbito prono en los pacientes más hipoxémicos. En este sentido, consideran que ambas maniobras deberían formar parte del manejo convencional de los pacientes con SDRA. Además, en un metaanálisis de este mismo año sobre ventilación en decúbito prono, se observa que el beneficio del prono depende de ser realizado de forma simultánea al empleo de volúmenes corrientes bajos.
  2. Entre las estrategias que no han demostrado de forma categórica su eficacia, aunque los resultados sugieren que podrían tenerla si se diseñara el estudio adecuado, se encuentran el uso de un nivel de PEEP alta y el uso de cisatracurio en las fases iniciales del SDRA.
  3. Algún beneficio modesto en las estrategias que no han demostrado su eficacia puede haber sido oscurecido por el relativamente pequeño tamaño muestral de los ensayos, excepto en el caso de la ventilación de alta frecuencia, en el que los ensayos más grandes demuestran ausencia de beneficio o incluso perjuicio.
Finalmente, los autores hacen tres reflexiones importantes:
  1. La mayoría de los ensayos en SDRA consisten en estudios pequeños en su tamaño muestral. Este fenómeno lo detectan los autores incluso cuando se informan sobre los estudios actualmente en marcha. Esto limita su potencial capacidad para detectar algún impacto de una maniobra sobre la mortalidad. Igualmente, estudios pequeños comprometen la validez externa de los beneficios que puedan detectarse. El estudio más extenso hecho en el campo del SDRA es de 1.000 pacientes (se refiere a los estudios del ARDS Network sobre el uso del catéter en arteria pulmonar frente a la presión venosa central y sobre una estrategia liberal de administración de fluidos frente a una restrictiva). Los autores sugieren que en lugar de insistir en ensayos pequeños, se deberían diseñar ensayos a relativa gran escala (entre 500 y 1.000 pacientes).
  2. La mortalidad por SDRA raramente se debe a hipoxemia intratable. En este sentido, la mortalidad a corto plazo podría no ser una buena manera de apreciar el impacto de una maniobra o un fármaco en este campo. Los diversos trabajos analizan el impacto sobre la mortalidad en distintos periodos de tiempo (28 días, alta de la UCI, alta hospitalaria o 6 meses), lo que genera confusión e inhomogeneidad en la interpretación de los resultados.
  3. Por otra parte, es posible que algunas intervenciones resulten eficaces en términos como duración de la ventilación mecánica, o de la estancia en UCI, por ejemplo, aunque no en términos de mortalidad. Estas intervenciones no debieran ser despreciadas completamente. 
Comentario:
      
Desde las evidencias experimentales sobre animales a mediados de los años 70 hasta las primeras evidencias en pacientes a finales de los 80, el reconocimiento de la importancia del daño pulmonar inducido por el ventilador (volutrauma, barotrauma, atelectrauma, biotrauma y toxicidad por altas fracciones inspiratorias de oxígeno) en la historia natural del SDRA fue modificando paulatinamente la manera de ventilar a estos pacientes. Ya en 1993 [11], una conferencia de consenso del American College of Chest Physicians adelantaba conceptos relativos a la ventilación protectora. El trabajo de Tonelli explicita cómo los principales (si no únicos) avances en el campo del SDRA desde entonces han venido de la mano de estrategias ventilatorias. 
      
De entre ellas, las más clásicas son el empleo de volúmenes corrientes que limiten la sobredistensión alveolar al final de la inspiración, y el empleo de una PEEP suficientemente alta, que limite el atelectrauma.
      
El uso de volúmenes corrientes adaptados al escenario del llamado “baby lung” fue explorado clínicamente por Amato sobre 50 pacientes en 1998 [5], con resultados alentadores. En 2000, el ARDS Network publicó su famoso estudio a gran escala, que reclutó más de 400 pacientes en cada rama [6]. En 2006, el Acute Respiratory Insufficiency España Study (ARIES) publicó sus resultados [4], que replicaban la misma experiencia. En un intento de comprender cómo una estrategia de limitación de las presiones alveolares mejora la supervivencia, se ha investigado ampliamente la liberación de citoquinas proinflamatorias a diferentes niveles de presiones alveolares, comprobando cómo, al menos en parte, la minimización del biotrauma explica el beneficio de esta estrategia [12]. Actualmente, una plétora de evidencias experimentales, radiológicas y clínicas sustentan el principio de limitar la sobredistensión de las unidades alveolares mejor ventiladas. Por lo tanto, no es sorprendente que el trabajo de Tonelli detecte la ventilación con volúmenes corrientes bajos como la maniobra más incontrovertible en términos de mortalidad. Qué objetivo de presiones alveolares máximas durante la inspiración es el idóneo, cómo detectar o estimar la presión transalveolar que soporta realmente el alveolo en cada paciente o cómo balancear los pros y contras de implementar una ventilación protectora aun a expensas de tener que profundizar la sedación, son aspectos de gran interés clínico y pendientes de dilucidar. Yendo algo más allá, la observación de los resultados con los nuevos dispositivos de eliminación extracorpórea de CO2 [13], o el propio ensayo CESAR [14], en el que el grupo tratado con membrana de oxigenación extracorpórea era manejado con un protocolo de "reposo pulmonar" estricto, abundan en este concepto. Aunque estos últimos trabajos son muy preliminares y están limitados por la ausencia de una estandarización del manejo ventilatorio en los grupos control, lo cierto es que son prometedores los avances tecnológicos en este campo, que podría permitir en un futuro próximo implementar estrategias ventilatorias protectoras o ultraprotectoras en los pacientes con las formas más graves de SDRA, con resultados más altos en las puntuaciones de lesión pulmonar y con mayor probabilidad de muerte. La experiencia de la gripe A del años 2009, por ejemplo, resulta alentadora. 
      
Los hallazgos que sobre el nivel de PEEP describe este trabajo no resultan sorprendentes. Se han publicado tres grandes ensayos sobre diferentes niveles de PEEP en la era del empleo de volúmenes corrientes bajos: el estudio ALVEOLI del ARDS Clinical Trials Network sobre 549 pacientes [15], el estudio Lung Open Ventilation Study (LOVS) sobre 983 pacientes [16] y el ensayo ExPress sobre casi 1000 pacientes [17]. En el estudio LOVS, las presiones meseta en el grupo de PEEP alta fueron mayores, al no ajustarse el volumen corriente para un objetivo de presiones protector, y en el ALVEOLI, el aumento de la PEEP era arbitrario y correlativo al aumento de la FiO2. Los resultados de los tres estudios muestran consistentemente que una política de aumento de la PEEP indiscriminada no modifica la supervivencia en el SDRA, aunque en el estudio ExPress se observó una menor duración de la ventilación mecánica (aunque el estudio incluía un protocolo de destete distinto) y en éste (así como en el estudio LOVS) se observó una tendencia a la mejoría de la oxigenación. En realidad, el ajuste de la PEEP es materia de controversia, en parte porque distintos pacientes sufren distintas formas de lesión pulmonar y poseen distintos niveles de PEEP "óptima" (si es que este concepto de PEEP óptima, tal y como lo manejamos, es correcto). El nivel de PEEP idóneo es difícil de estimar por cualquiera de los métodos descritos (más o menos sofisticados), fluctúa a lo largo del tiempo, depende de factores extrapulmonares como la volemia, el peso corporal, la sedación o la relajación y probablemente es muy distinto en las formas pulmonares respecto de las extrapulmonares de la enfermedad, como también distinto en la fase exudativa que en la fase fibroproliferativa del síndrome. Así por ejemplo, Talmor y col. [18] realizaron un estudio sobre 61 pacientes en el que se ajustaba el nivel de PEEP monitorizando la presión esofágica (Pes) y de este modo la presión transalveolar, en espiración y en inspiración. Así, en el grupo monitorizado con presión esofágica, se ajustaba una PEEP para una presión transalveolar espiratoria de entre 0 y 10 cmH2O y el volumen corriente para una presión transalveolar teleinspiratoria menor de 25 cmH2O (aunque finalmente esto no se tradujo en diferencias entre los grupos en términos de volumen corriente). Cuando este protocolo de ajuste de la PEEP se comparó con un ajuste de la PEEP convencional (“más FiO2, más PEEP”), se encontró que los pacientes monitorizados con Pes recibieron mayor PEEP, tuvieron mejores pO2/FiO2 y distensibilidad y mostraron una tendencia (aunque sin alcanzar la significación estadística) a una mayor supervivencia. Aunque prometedores, estos resultados no se han podido, hasta la fecha, trasladar a ensayos clínicos a gran escala. 
      
Lo cierto es que la impresión de los clínicos que manejan estos pacientes, es que el nivel de PEEP adecuada es muy variable, que debería ser individualizado, que no es sencillo adecuarlo a pie de cama, que el concepto de “PEEP óptima” quizá se haya simplificado en exceso, y que probablemente las formas más graves y más precoces de la enfermedad, las formas de etiología extrapulmonar más que el SDRA primariamente pulmonar, y también aquellos pacientes con obesidad o aumento de la presión intra-abdominal, son las que se benefician de niveles de PEEP más altos. El trabajo de Tonelli y col. viene a confirmar esta impresión de que el mismo nivel de PEEP para todos los pacientes es una simplificación.
      
La ventilación en decúbito prono, como paradigma de maniobra de reclutamiento alveolar, homogeneización de la ventilación alveolar y limitación del daño pulmonar inducido por el ventilador, ha sido extensamente estudiada en los últimos 20 años, y con el paso del tiempo se ha ido delimitando el paciente idóneo. No es sorprendente que finalmente se haya podido demostrar su utilidad. Un meta-análisis de diez ensayos que incluyen 1.867 pacientes [19], mostró que la ventilación en decúbito prono reduce la mortalidad en los pacientes con pO2/FiO2 inferior a 100 mmHg (RR 0,84; IC 95% 0,74-0,96; P = 0,01), pero no en los pacientes con pO2/FiO2 mayor de 100 mmHg (RR 1,07; IC 95% 0,93-1,22; P = 0,36). El reciente estudio PROSEVA [1] reclutó 456 pacientes con pO2/FiO2 < 150 y FiO2 de 0,6 o más. La mortalidad a los 28 días fue del 32,8% en el grupo control frente a 16% en el grupo sometido a maniobras de ventilación en decúbito prono (estas maniobras se combinaban con una estrategia global de ventilación protectora y se aplicaban de forma precoz y prolongada y no tardíamente o por poco tiempo). Con posterioridad a este trabajo se ha publicado un nuevo metaanálisis [20], que incluye 2.119 pacientes (1.088 reciben ventilación en decúbito prono). En este metaanálisis, las maniobras de prono no se asocian significativamente con el riesgo de muerte (RR 0,83; IC 95% 0,68-1,02; P = 0,073), pero cuando se estratifica para alto o bajo volumen corriente, el prono se asocia a un descenso significativo del riesgo de muerte en los estudios en los que se asocia a ventilación con volúmenes corrientes bajos (RR 0,66; IC 95% 0,50-0,86; P = 0,002). Precisamente el estudio PROSEVA es el que emplea de forma sistemática volúmenes más bajos.
      
Aspectos como el momento del inicio del prono, la duración del mismo o su asociación selectiva con otras maniobras como un nivel de PEEP elevado o maniobras de reclutamiento, no ha sido específicamente explorado en ensayos controlados, aunque el análisis de los ensayos previos sugiere que el empleo precoz y prolongado es favorable. 
      
El trabajo de Papazian [3] sobre relajación neuromuscular durante las primeras 48 horas de soporte ventilatorio en pacientes con SDRA grave, y su posterior confirmación en un meta-análisis [21] es interesante, más allá de sus resultados estadísticos y la interpretación y validez externa de estos resultados, por el hallazgo de una menor secreción de citoquinas proinflamatorias en los pacientes relajados temprana y transitoriamente, y de una menor mortalidad tardía, que podría sugerir una menor ocurrencia de biotrauma y disfunción multiorgánica.
      
Este trabajo de Tonelli no comenta algunos grandes ensayos del ARDS Network (el ensayo sobre los esteroides o los ensayos sobre el manejo hemodinámico), al tratarse de trabajos que no objetivan de forma categórica beneficio o perjuicio de las maniobras estudiadas. Así, aspectos tan interesantes y citados como el manejo de la volemia o el uso de esteroides no son discutidos. Ello refleja cómo, pese a su interés, quizá no se han diseñado los trabajos necesarios para zanjar la controversia. Creo que esto es especialmente el caso de las conclusiones del estudio FACTT, que finalmente reclutó pacientes con quizá menor gravedad de la esperable.
      
En resumen, el trabajo de Tonelli, aunque nos deje una cierta sensación inicial de confusión, nos recuerda lo que debemos hacer sin lugar a dudas (empleo de volúmenes bajos, y ventilación en decúbito prono en los pacientes más graves), lo que es probable que tengamos que hacer, a la espera de ensayos de mejor calidad y mayor tamaño (empleo de PEEP alta y relajación neuromuscular precoz y breve), y lo que no debemos hacer (ventilación de alta frecuencia). 
      
Pero más allá de este recordatorio, como comentan Villar, Kacmarek y Guerin en el editorial acompañante [22], este trabajo nos señala que la investigación clínica en el SDRA adolece de dos grandes defectos que dificultan el avance en el conocimiento del manejo óptimo: la heterogeneidad en las poblaciones estudiadas y la ausencia de estandarización en la estimación de la mortalidad.
      
De acuerdo con ellos, pensamos que hay que diseñar estudios en los que se estratifique a los pacientes por gravedad (no basta la definición clásica de SDRA, quizá tampoco sean suficientes los criterios de la definición de Berlin), probablemente haya que estratificar a los pacientes por el momento evolutivo y quizá haya que distinguir entre formas pulmonares y extrapulmonares de SDRA. Si no se diseñan estudios en los que sólo se incluyan pacientes con las formas más graves de SDRA, la eficacia de muchas maniobras puede quedar diluida por el buen pronóstico global de los pacientes. Por otra parte, sería interesante que se diseñaran estudios en los que el nivel de PEEP se aplicara con alguna base fisiológica y/o radiológica.
      
Igualmente, es interesante que se informe de objetivos de supervivencia a largo plazo y no meramente de mejorías de supervivencia en UCI, si bien es cierto que no debemos despreciar como inútiles mejorías de objetivos secundarios en pacientes de tan alta complejidad y cuya evolución final depende de tantos factores, incluso algunos no mensurables.
      
Para concluir, creemos que (como en otros campos de la Medicina Intensiva), la ausencia de biomarcadores fácilmente medibles limita la correcta estratificación del riesgo y una clasificación etiopatológica más precisa de este síndrome. Cualquier esfuerzo por racionalizar desde una base fisiopatológica el diseño de estudios clínicos en SDRA (como también, por ejemplo, en el síndrome séptico), será bienvenido, y con probabilidad ayudará a detectar maniobras/fármacos útiles para unos pacientes e ineficaces o incluso dañinas para otros. Probablemente el ensayo de nuevas terapias sobre una población tan heterogénea, fisiopatológicamente diversa y sometida a tantas variables distintas (monitorización de la volemia o medición del edema pulmonar, estrategias de analgo-sedación, protocolos de destete, presencia o ausencia de sepsis, etc), resultará en fracasos reiterados que quizá no signifiquen tanto futilidad como un mal diseño del estudio. 
      
Mientras tanto, parece evidente que adherirse de forma insistente a los principios de la ventilación protectora (entendida en su sentido más amplio, incluyendo la instauración precoz de la ventilación en decúbito prono en los casos más graves) y utilizar los modos y herramientas para monitorizar correctamente el nivel de PEEP, continúa siendo la base del manejo de este importante grupo de pacientes.
   
Alejandro Moneo González
Hospital Clínico San Carlos, Madrid.
© REMI, http://medicina-intensiva.com. Julio 2014.
       
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